偏最小二乘QSAR模型的建立驗證與應用研究.pdf

1、評估各種化合物的毒效應是毒理學的重要任務。但是傳統(tǒng)的毒理學試驗代價昂貴且耗時耗力，計算毒理學方法已經(jīng)被視為評估化合物潛在毒性和環(huán)境影響的有效替代方法。定量構效關系(QSAR)模型通過建立化合物的結構特征參數(shù)與其生物活性（或理化性質(zhì)）之間的關系構造統(tǒng)計學模型來完成對同類活性未知化合物的快速預測，可縮短研究時間，減少實驗消耗，成為毒理學研究領域的重要研究方向。目前QSAR常用的建模方法包括線性和非線性算法。其中線性模型以其計算簡單、實現(xiàn)方便

2、、易于解釋等優(yōu)點，在QSAR模型建立中應用最為廣泛。偏最小二乘回歸集主成分分析、典型相關分析和多重線性回歸等3種方法的優(yōu)點于一身，與經(jīng)典多重線性回歸相比，可以有效解決QSAR模型建立中自變量數(shù)即分子結構描述符過多導致的過擬合以及描述符間的多重共線性導致的估計問題。因此，本研究系統(tǒng)探討PLS-QSAR模型的建立和驗證的策略，以期為化合物的危險評估提供方法學支持。主要研究內(nèi)容及結論如下:
　　1、本研究基于兩個實例數(shù)據(jù)探討了全模型法、

3、VW法、BPVQ法、FPVQ法等四種變量選擇方法下建立PLS-QSAR模型的方法和策略。最終建立擬合能力、穩(wěn)定性、預測能力均較好的最優(yōu)模型，以完成對有機污染物生物富集因子和納米金屬氧化物細菌毒性的預測。研究結果表明，正確的變量選擇方法不但能簡化模型，還提高了模型精度和綜合性能。有機污染物生物富集因子QSAR研究通過BPVQ法獲得最優(yōu)模型，模型的擬合能力(R2=0.8000)、內(nèi)部預測能力(Q2CV=0.7762)和外部驗證預測能力(Q2

4、EXT=0.8242)均較好。納米金屬氧化物細菌毒性QSAR研究通過FPVQ法獲得最優(yōu)模型，其擬合能力(R2=0.9735)、內(nèi)部預測能力(Q2CV=0.9513)和外部預測能力(Q2EXT=0.7748)優(yōu)于以往研究。因此，針對不同數(shù)據(jù)的自變量相關性、樣本量等特點，對于最終建立可解釋性的最優(yōu)模型需要采用不同的變量選擇方法。
　　2、同時，本研究還探討了PLS-QSAR模型建立過程中主成分數(shù)的確定方法。本文基于有機污染物生物富集性

5、QSAR研究和納米金屬氧化物細菌毒性QSAR研究，探討交叉驗證法單獨使用及分別與限定主成分法、主成分檢驗法兩種方法結合，確定主成分數(shù)的模型建立方法。研究結果表明，傳統(tǒng)交叉驗證法確定主成分可能產(chǎn)生過擬合的模型，因此可以結合限定主成分法或主成分檢驗法建立PLS-QSAR模型。
　　3、本研究通過統(tǒng)計模擬試驗探討PLS模型自變量數(shù)、樣本例數(shù)及自變量間相關性等3個參數(shù)組合下與MLR、PCR相比較的擬合能力和預測能力。模擬結果顯示，PLS模

6、型的擬合能力在小樣本、低相關性數(shù)據(jù)中優(yōu)于MLR模型，在小樣本、高相關性數(shù)據(jù)中優(yōu)于PCR模型。PLS模型的預測能力在各種情況下均優(yōu)于MLR模型和PCR模型。
　　由于偏最小二乘回歸的算法特點，即模擬因變量時考慮潛在變量對觀察變量的可解釋性的基礎上最大限度地利用自變量數(shù)據(jù)信息，在樣本例數(shù)小、自變量數(shù)多，以及自變量間相關程度高時可發(fā)揮其優(yōu)勢。本研究結果顯示PLS-QSAR模型的預測能力在許多情況下高于MLR模型和PCR模型。但是，模型的