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1、背景:腦紅蛋白(Neuroglobin,Ngb)是2000年由德國學者T.Burmester等發(fā)現(xiàn)的血紅素攜氧呼吸蛋白家族新成員,該發(fā)現(xiàn)打破了攜氧蛋白只存在于血液和肌肉中的傳統(tǒng)概念。由于Ngb主要分布在中樞(包括皮質(zhì),海馬,丘腦,下丘腦等)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(脊髓,視網(wǎng)膜),故命名為腦紅蛋白。阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD)是一種與年齡相關(guān)進行性神經(jīng)元大量“丟失”的退行性疾病,在老齡化社會中AD帶來嚴重的社會和家庭負
2、擔。AD的特征性腦病變分別是以β-淀粉肽(β-amyloid,Aβ)沉積形成的老年斑和以過度磷酸化的Tau蛋白堆積形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillary tangle,NFT)。最近國外的研究報道,Ngb可保護神經(jīng)元免于Aβ的損傷作用。然而,Ngb是否影響Tau蛋白磷酸化尚未見報道。
目的:探討Ngb是否與Tau蛋白磷酸化水平相關(guān),過表達Ngb是否能夠減輕Tau蛋白磷酸化并闡述其機制。
方法:本
3、實驗采用免疫印跡(Western blotting)技術(shù)和免疫熒光雙標技術(shù)檢測AD樣轉(zhuǎn)基因鼠腦中Ngb表達水平和Tau蛋白磷酸化水平以及它們的共定位。在細胞水平利用質(zhì)粒轉(zhuǎn)染技術(shù)在HEK293/Tau細胞中過表達Ngb,然后免疫印跡和免疫熒光雙標檢測Tau蛋白磷酸化水平以及與Tau蛋白磷酸化水平的相關(guān)磷酸激酶活性。
結(jié)果:在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)Ngb表達水平在Tg2576(一種國際公認的過表達突變淀粉樣蛋白前體的AD模型小鼠)
4、和TgMAPt小鼠(一種表達人源性Tau蛋白模型小鼠)中顯著下降,且Ngb的表達水平與Tau蛋白磷酸化程度呈負相關(guān)。在藥物激活和質(zhì)粒轉(zhuǎn)染過表達糖原合酶激酶3β(GSK-3β),一種重要的Tau蛋白激酶,誘導Tau蛋白過度磷酸化的細胞模型中,過表達Ngb在多個AD相關(guān)磷酸化位點減輕了Tau蛋白過度磷酸化。Ngb通過激活蛋白激酶B(protein kinase B,or Akt)而達到對GSK-3β的抑制,從而減輕Tau蛋白磷酸化。同時,抑
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