腦血分配系數(shù)及人體腸吸收性質(zhì)的定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、藥物開(kāi)發(fā)的過(guò)程正在變得越來(lái)越昂貴，開(kāi)發(fā)周期也在不斷增長(zhǎng)。最主要的原因是在篩選藥物過(guò)程中，由于吸收、分布、代謝及排除(ADME)性質(zhì)不適合的原因?qū)е碌暮蜻x藥物淘汰率過(guò)高。這樣就使得ADME性質(zhì)在藥物研發(fā)過(guò)程中顯得尤為重要，良好的ADME性質(zhì)是一種好藥物不可缺少的?？梢杂糜?jì)算機(jī)建模的方法來(lái)預(yù)測(cè)藥物的ADME性質(zhì)，既省時(shí)，又經(jīng)濟(jì)。 在本論文的第一部分，通過(guò)多元線性回歸和支持向量機(jī)對(duì)腦血分配系數(shù)進(jìn)行了建模。一個(gè)包含53個(gè)化合物的數(shù)據(jù)集被

2、分成了42個(gè)化合物的訓(xùn)練集和12個(gè)化合物的測(cè)試集。采用4個(gè)結(jié)構(gòu)描述符來(lái)表示化合物的結(jié)構(gòu)特征。對(duì)于兩個(gè)模型的訓(xùn)練集來(lái)說(shuō)，相關(guān)系數(shù)分別是0.88和0.90；標(biāo)準(zhǔn)偏差分別是0.31和0.23。兩個(gè)模型的整體均方差分別是0.28和0.26。 在本論文的第二部分，對(duì)552個(gè)化合物的人體腸吸收性質(zhì)進(jìn)行了定量構(gòu)效關(guān)系研究。通過(guò)描述符計(jì)算軟件ADRIANA．Code和Cerius<'2>得到了一系列的結(jié)構(gòu)描述符，利用遺傳算法從中挑選出最適合的描

3、述符。采用Kohonen自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)把數(shù)據(jù)集分成了含380個(gè)化合物的訓(xùn)練集和含172個(gè)化合物的測(cè)試集。選出了最優(yōu)的6個(gè)ADRIANA．Code描述符，最優(yōu)的6個(gè)Cerius<'2>描述符，及最優(yōu)的9個(gè)混合描述符。通過(guò)偏最小二乘法和支持向量機(jī)算法建立了6個(gè)定量預(yù)測(cè)人體腸吸收性質(zhì)的模型。對(duì)于3個(gè)支持向量機(jī)模型的訓(xùn)練集，相關(guān)系數(shù)分別是0.87、0.89和0.88；標(biāo)準(zhǔn)偏差分別是10.98、9.72和9.14總之，所建立的定量構(gòu)效關(guān)系模型具有