膿毒癥的診斷和治療進展

1、膿毒癥研究進展,,膿毒癥概述,膿毒癥(sepsis)是嚴重創(chuàng)傷、燒傷及大手術(shù)后常見的并發(fā)癥。美國每年有近75萬膿毒癥患者,每天有近500名患者死于嚴重膿毒癥,死亡率約為30%,在歐洲每年估計有15萬人死于膿毒癥。我國尚缺乏詳細的臨床流行病學資料,據(jù)推算每年可能有300萬例患者發(fā)生膿毒癥。,膿毒癥概述,膿毒癥特別是膿毒性休克是ICU 內(nèi)最常見的死亡原因之一, 死亡率可高達40-60%.,膿毒癥概述,膿毒癥的臨床特點:患病率高、死亡率高、治

2、療費用高, 已經(jīng)構(gòu)成對人類健康的嚴重威脅和經(jīng)濟發(fā)展的巨大負擔。,膿毒癥的相關(guān)概念,1991年美國胸科醫(yī)師學會(ACCP)及危重病急救醫(yī)學會(SCCM) 首次提出了全身炎性反應綜合征(SIRS)的概念。同時認為,膿毒癥是感染加SIRS; 2001年12月由美國危重病急救醫(yī)學會發(fā)起再次召開了關(guān)于膿毒癥的學術(shù)會議,對1991年的膿毒癥的診斷條目作了更改和充實。2003年國際膿毒癥定義討論會再次做了更改,膿毒癥的相關(guān)概念,膿毒癥是感染加SIRS

3、; 嚴重膿毒癥: 膿毒癥+器官功能衰竭,如低灌注或低血壓、乳酸性酸中毒、少尿或急性意識改變; 膿毒癥性休克: 膿毒癥+持續(xù)性低血壓:①收縮壓40ｍｍＨｇ。②適當補液不能使血壓回升。③伴有灌注異常,如乳酸性酸中毒、少尿、急性意識改變。④應用血管加壓藥后,病人血壓不再下降,但仍有低灌注異?；蚱鞴俟δ芩ソ?。,膿毒癥的發(fā)生發(fā)展,SIRS→SEPSIS →SEVERE SEPSIS →SEPTIC SHOCK →MODS,病因,細菌、病毒

4、、真菌、寄生蟲. 常見細菌有:大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、假單胞菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌,導致膿毒癥發(fā)病率增加的因素,放療、化療增加器官移植增加,激素及免疫抑制劑應用增加高齡、糖尿病、腫瘤、中性粒細胞減少者、新生兒成為易感人群有創(chuàng)介入治療增加抗生素的濫用使耐藥菌株產(chǎn)生增加,膿毒癥來源,胃腸道口咽部各種導管靜脈輸液管道受污染的吸入性治療儀器,膿毒癥最常見的感染部位,肺腹腔泌尿道皮膚軟組織中樞神經(jīng)系統(tǒng),發(fā)生

5、膿毒癥的高危病人,腫瘤、白血病、中性粒細胞減少者、糖尿病、肝硬化、艾滋病患者經(jīng)過大手術(shù)或介入手術(shù)者免疫抑制劑、廣譜抗生素濫用者外傷、多處骨折患者,膿毒癥的發(fā)病機制,近年來研究表明膿毒癥是炎癥反應、凝血反應和因免疫反應觸發(fā)而受損的纖維蛋白降解系統(tǒng)相互之間復雜作用的結(jié)果,膿毒癥的發(fā)病機制,1.機體對感染的免疫反應是從病原微生物(如細菌等)的入侵開始,細菌病原微生物(如細菌等)入侵人體?其毒素(內(nèi)、外毒素)引起炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子(T

6、NF)、白介素 1,6和8,干擾素等的釋放 ?機體全身炎癥反應?激活白細胞及凝血系統(tǒng)來阻止細菌的進一步擴散。,膿毒癥的發(fā)病機制,抗炎因子如白介素 4,10及抗凝因子等對抗上述途徑以防止過度的炎癥反應和凝血反應發(fā)生,最終細菌等病原微生物被隔離并被免疫細胞消滅。,膿毒癥的發(fā)病機制,2.機體的抗凝機制則抑制凝血及血栓形成,膿毒癥的發(fā)病機制,機體的炎癥反應與抗炎反應、 凝血與抗凝機制之間為負反饋調(diào)節(jié), 正常情況下保持平衡。若此兩者的拮抗作用減弱

7、, 機體將出現(xiàn)過度的炎癥反應及凝血級聯(lián)反應,引起全身炎性反應綜合征(SIRS)及血管內(nèi)皮損傷, 進一步發(fā)展則出現(xiàn)血栓形成和多臟器功能障礙。,免疫細胞的凋亡,凋亡(apoptosis)是基因控制的程序性細胞死亡。研究顯示，膿毒癥期間有大量獲得性免疫系統(tǒng)(adaptive immune system)細胞以凋亡的形式死亡，主要是淋巴細胞(包括B細胞和CD4+ T細胞)和樹突樣細胞(dendritic cell)。膿毒癥所導致的淋巴細胞凋亡

8、表現(xiàn)為外周血淋巴細胞計數(shù)減少。,免疫細胞的凋亡,免疫細胞在機體對抗入侵病原體的反應中具有重要作用，如B細胞產(chǎn)生抗體、CD4十T細胞調(diào)節(jié)巨噬細胞活性、樹突樣細胞參與抗原表達。大量免疫細胞凋亡使機體清除原發(fā)感染的能力遭受損害，并易于發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染。,免疫細胞的凋亡,研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥病人外周血淋巴細胞減少的程度與疾病的嚴重性和不良預后相關(guān),此外，巨噬細胞對凋亡淋巴細胞的吞噬可刺激其產(chǎn)生抗炎介質(zhì)(如IL一10)，從而進一步加重免疫抑制。,膿毒癥

9、診斷新要點,2　診斷要點　已確定感染或高度懷疑,具有下述情況:①發(fā)熱,體溫>38.3℃,或體溫90次 /分或>年齡組正常值之上2個SD;③呼吸急促;④意識改變;⑤明顯水腫或液體正平衡;⑥高血糖癥(>7mmol/L,原無糖尿病);⑦炎癥參數(shù):WBC>12×109 /Ｌ或10%不成熟的WBC;血漿Ｃ反應蛋白>正常值之上2個標準差(SD);血漿前降鈣素>正常值之上2個SD;,膿毒癥診斷新要點,⑧血

10、流動力學參數(shù):低血壓(SBP38μmol/L;凝血異常(INR>1.5或APTT>60ｓ);腸梗阻;血小板減少70μmol/ Ｌ)⑩組織灌注參數(shù):高乳酸血癥;毛細血管充盈減慢或皮膚出現(xiàn)斑白紋。,膿毒癥治療,2003年6～12月參與ＳＳＣ行動的11個學術(shù)團體的44位專家著手擬訂了新的膿毒癥治療指南。該指南采用分級推薦的方法,提出了40余項治療意見,其中包括近年來幾項較具影響力的研究報告:,膿毒癥治療,(1)早期目標治療:200

11、1年由美國學者Rivers報告,強調(diào)對膿毒性休克的復蘇要提前到在急診科進行,復蘇目標要使混合靜脈血氧飽和度>70%(B級)。,膿毒癥治療,可以采用增加輸液、血管活性藥物和輸血等手段,以達目標。一項臨床研究共有263例患者被納入,治療組與對照組28ｄ病死率分別為33.3%與49.2%;60ｄ病死率分別為44.3%與56.9%(Ｐ=0.04-0.009)。,膿毒癥治療,(2)嚴格控制血糖:2001年由法國學者Berghe報告,強調(diào)嚴格

12、控制危重病人血糖在生理范圍內(nèi)(D級)。,膿毒癥治療,有證據(jù)表明膿毒癥的高糖血癥是因為存在胰島β功能損傷,因此給予胰島素是合理和必要的。高糖血癥抑制免疫功能,導致機體對感染的易感性增加,因此控制高糖血癥具有重要臨床意義。,膿毒癥治療,一組資料通過對ＩＣＵ內(nèi)1548例機械通氣患者進行研究,證明嚴格控制血糖在生理范圍內(nèi)(4.4～6.1mmol/Ｌ)較經(jīng)典控制血糖閾值(>12mmol/Ｌ)能夠明顯改善患者預后。治療組病死率為4.6%,對照

13、組病死率8.0%;其中,在ICU內(nèi)治療超過5ｄ的嚴重膿毒癥患者受益最大(病死率分別為10.6%、20.1%)。治療組還降低ICU內(nèi)患者菌血癥發(fā)生率達46%(分別4.2%、7.8%)。,膿毒癥治療,(3)小劑量糖皮質(zhì)激素治療:2002由法國學者Annane報告,認為小劑量氫化可的松(成人50ｍｇ,每6ｈ1次,靜脈用藥)連續(xù)使用較長的療程(7ｄ),有助于改善膿毒性休克存活率。在使用糖皮質(zhì)激素的同時,還強調(diào)給予鹽皮質(zhì)激素(氟氫考的松50μg,

14、1次/ｄ,連續(xù)7ｄ,鼻飼)(B級)。,膿毒癥治療,(4)小潮氣量通氣:2000年由美國ARDS協(xié)作網(wǎng)報告,推薦對ARDS和ALI病人使用6ml/Kg的小潮氣量進行通氣,氣道壓力控制在30cmH2O以下, 為避免高碳酸血癥,主張增加呼吸頻率,允許達到35次/min(B級)。,膿毒癥治療,有研究證明:使用VC模式、TV6ml/Kg、平臺壓≤30cmH2O的通氣策略較經(jīng)典通氣(TV12ml/ Kg;平臺壓<50 cmH2O)獲得更好的預

15、后。該研究共有10個ICU的861例患者被納入,院內(nèi)病死率為31%與39.8%(Ｐ=0.007); 28ｄ患者脫機的天數(shù)為12ｄ與10ｄ(Ｐ=0.007); 28ｄ脫機患者的比例為65.7%與55%(Ｐ=0.001)。,膿毒癥治療,重組人活化蛋白Ｃ抗凝治療　血液高凝狀態(tài)是膿毒癥重要的病理過程,并與炎癥反應形成正反饋機制,因此抗凝治療是膿毒癥治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)(B級)。,重組人活化蛋白Ｃ作用機理,抑制炎癥:直接抑制單核細胞產(chǎn)生NF-KB抑制

16、血栓素產(chǎn)生,減少內(nèi)皮細胞E-選擇素表達,抑制白細胞在感染部位粘附減少氧自由基釋放防止微血管內(nèi)凝血恢復纖溶系統(tǒng)活性,膿毒癥治療,一項大規(guī)模試驗在歐美11個國家的164個ICU進行,共有1690例膿毒癥患者被納入,治療組的方法為Drotrecogin alfa, 24μg/(ｋg·ｈ),連續(xù)96ｈ。 結(jié)果顯示:治療組28ｄ病死率為24 .7%,對照組為30. 8%(Ｐ<0. 01)。病情愈重,受益愈大:APACHE

17、Ⅱ≥25的患者病死率降低12.8% (Ｐ<0 .01),MODS患者病死率降低7 .4%(Ｐ<0.01) 。治療組出血率為2. 8%,對照組為1%。,膿毒癥治療,目前值得進一步研究的治療方法有:連續(xù)腎替代治療(B級)、機械通氣患者的連續(xù)鎮(zhèn)靜劑治療(B級) 、保護性肺通氣治療(B級)、小潮氣量通氣加肺復張治療(B級)、其他抗凝治療,膿毒癥治療,免疫治療:胸腺肽可能是治療膿毒癥免疫抑制的較理想的免疫刺激劑 機理:促進淋巴細胞分

18、化成熟和單核細胞抗原呈遞,阻止特異性免疫細胞凋亡,逆轉(zhuǎn)免疫麻痹,膿毒癥治療,烏司他丁具有拮抗幾種毒性介質(zhì)作用,不但不會造成特異性免疫功能損害而且還促進其恢復作為一種絲氨酸酶抑制劑,烏司他丁還可以抑制凝血系統(tǒng)活化,此作用在膿毒癥治療中也具有重要價值,專業(yè)化ICU 作用,治療膿毒癥需要專業(yè)化的ICU進行密切的監(jiān)測。2000年美國學者Young總結(jié)了數(shù)個關(guān)于專業(yè)化ICU的與非專業(yè)化的ICU治療包括膿毒癥在內(nèi)的危重病人的有效性的同期對比研究報