化學原料藥生產工藝變更研究及案例分析

1、化學原料藥生產工藝變更研究及案例分析,主講人：于 紅藥品審評中心,主要內容,一、概述二、工藝變更的幾種情況三、工藝變更研究的具體內容四、工藝變更分類五、案例分析六、結語,一、概 述,?原料藥制備工藝是藥物研究和生產的重要組成部分，處于藥物研發(fā)的基礎，為藥品質量控制的重要環(huán)節(jié)。,制備過程—化學反應+純化過程獲取目標化合物是制備工藝研究的首要目的，實現(xiàn)工業(yè)化生產是制備工藝研究的最終目標。圍繞質量和成本，不斷優(yōu)化工藝條件，

2、保證工業(yè)化生產工藝的可行、可控、合理。為制劑生產提供品質優(yōu)良的原料藥。,工藝變更或多或少地改變了“原有”的狀態(tài)，同時也意味著對產品質量帶來了風險。需要通過研究評估變更對產品安全性、有效性和質量可控性的影響，從而確定變更是否可以實施。變更有利于產品的質量控制,生產工藝的變更引發(fā)產品質量特征的變化 評估由此導致的安全性風險 制訂風險控制的有效措施 ——生產工藝變更研究的重要內容,《藥品注冊管理辦法

3、》第一百一十七條,對藥品生產技術轉讓、變更處方和生產工藝可能影響產品質量等的補充申請，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當根據其《藥品注冊批件》附件或者核定的生產工藝，組織進行生產現(xiàn)場檢查，藥品檢驗所應當對抽取的3批樣品進行檢驗。,變更事項： 變更試劑、起始原料的來源 變更試劑、中間體、起始原料的質量標準 變更反應條件、合成路線…… 變更分類：按程度分類Ⅰ類變更 Ⅱ類變更

4、Ⅲ類變更 小 大,,原料藥生產工藝變更研究的技術要求： 《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》 《化學藥物原料藥制備和結構確證研究技術指導原則》 《化學藥物雜質研究技術指導原則》 《化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則》 《化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》 ……,基本要

5、求 結構不能改變 質量不能降低 穩(wěn)定性不能降低 變更原料藥生產工藝不應對藥物的安全性、有效性和質量可控性產生負面影響。,總之，原料藥制備工藝的重要地位決定了工藝變更研究的重要性。由于變更可能引發(fā)藥品質量、安全性、有效性的風險，故需對變更前后樣品的結構、質量、穩(wěn)定性等方面進行全面對比研究驗證，并對研究結果進行綜合分析，科學合理的評估變更對藥品的影響，以保證產品質量。,二、工藝變更的幾種情況,1. 工藝路線的變

6、更2. 工藝條件的改變3. 所用起始原料、試劑、溶劑的質量發(fā)生變 化4. 其他變更,1. 工藝路線的變更—工藝類型,化學合成 生物合成、動植物提取 氫溴酸加蘭他敏：由植物提取變?yōu)榛瘜W合成,,構型：對映異構體、非對映異構體有關物質：中間體、副產物……無機雜質：催化劑、干燥劑……殘留溶劑：反應溶劑、后處理溶劑……,1. 工藝路線的變更—采用新試劑、新技術， 制備工藝發(fā)生改變,降低生產成本 提

7、高產品的質量 提高產品收率 避免苛刻的工藝條件 環(huán)保需求 ……,d-生物素（維生素H） 原工藝：拆分方法 缺點：拆分試劑價格相對昂貴，原料來源不足， 拆分效率差<40%,改進后的工藝：不對稱合成方法 優(yōu)點：收率大大提高，>88%；催化劑成本低、容 易得到，反應條件溫和，操作簡易。,1. 工藝路線的變更—縮短工藝路線,將原批準工藝的前面步驟轉到聯(lián)營企業(yè) 購買其他公司

8、按化工產品生產的中間體 委托其他企業(yè)生產中間體 ……風險評估與風險控制,如，一步成酯、酰胺化、水解反應……,風險評估與風險控制： 對藥品質量的控制不能僅停留在對終產品的質量檢測上，需全程監(jiān)控管理。 對原料藥的生產工藝需建立詳細、可靠的過程控制要求，主要包括對起始原料、試劑和溶劑的質量控制，對制備中間體的質量控制，對工藝條件和工藝參數的選擇、優(yōu)化和控制等。,風險評估與風險控制： 對外購中間體生產過程的控制管理； 外購中間體

9、的生產工藝（包括反應試劑、溶劑、溫度、純化方法等）與原工藝是否一致； 工藝變更前后中間體的質量（如雜質種類/個數、雜質含量、殘留溶劑種類等）是否一致； 質量研究項目設置是否全面，方法學驗證是否合理。 ……,2. 工藝條件的改變—由于工業(yè)生產的需要，設備發(fā)生變化，使得工藝條件發(fā)生變化。 如采用不同的攪拌器，影響反應進程或結晶過程。,3. 所用起始原料、試劑、溶劑的質量發(fā)生變化 在工業(yè)化生產時，由于供貨商的

10、變化，使得起始原料或試劑的質量發(fā)生變化，可能需要調整生產工藝條件。,4. 其他變更 產地變更—由于更換生產場地，生產工藝需要進行再驗證。 規(guī)模變更—生產規(guī)模發(fā)生明顯變化，導致生產設備、試劑的規(guī)格也會進行相應的改變，反應條件需要進行調整。,如采用不同的反應釜，由于釜體傳熱面積的不同，一方面可以內置排管或蛇管的方式來調整傳熱面，另一方面也需要調整反應的條件，調整反應時間、溫度、攪拌等來實現(xiàn)。,匹伐他汀鈣： 該步反應系立體選擇性反

11、應，需超低溫（-78℃）來控制產品的光學純度。 放大生產中，擬采用20L玻璃夾套反應釜作為反應器，采用超低溫冷卻循環(huán)泵，對反應釜夾套提供 -78℃冷卻循環(huán)液。 需驗證該反應設備是否可以滿足生產放大的需要，是否會影響反應時間和產品質量等。,三、工藝變更研究的具體內容,原料藥生產工藝發(fā)生變更后，需全面分析工藝變更對藥物結構、質量及穩(wěn)定性等各方面的影響。 一般認為，變更越靠近合成路線的最終步驟，對原料藥質量的影響可能也就越

12、大。,化合物的結構 骨架結構：是否一致 構型異構：幾何異構、對映異構是否發(fā)生改變 異構體組成：異構體比例是否發(fā)生改變 結晶水/結晶溶劑：是否發(fā)生變化 物理性質：晶型、粒度等是否發(fā)生變化 ……,如熔點差異： 結晶水/溶劑問題 晶型問題 雜質問題 純度問題 ……,如構型異構： 某藥物有2(n)個手性中心，可能產生4(2n)個異構體(S，R)、(R，S)、(S，S)、(R，R)，其手性中心可以由起始原料引入，也可以

13、由不對稱合成引入，因此，對于不同的工藝條件會產生不同的異構體，引起異構體比例發(fā)生變化。,質量研究 物理性質：晶型、粒度 雜質：有關物質 無機雜質 殘留溶劑 重點考察：雜質狀況，是否產生新的雜質，雜質 水平發(fā)生變化情況。,物理性質—晶型、粒度 具有多晶型現(xiàn)象、粒度影響生物利用度、口服固體制劑原料藥，影響制劑性能。 與原料藥的精制工藝、結晶過程密切相關。

14、一般以最后一步反應中間體（粗品）作為分界線。在此之前的變更對原料藥晶型、粒度的影響較小。 代表性批次與規(guī)模：一般需要考察連續(xù)3批以上終產品，并與3批以上變更前產品進行比較。,雜質對比研究：雜質的種類和數量，方法 統(tǒng)一，代表性批次和規(guī)模 有關物質—工藝中引入的雜質和降解產物等，如 原料（試劑）雜質、中間體、副產 物、異構體…… 無機雜質—在原料藥生產過程中產生的雜質，如 熾灼殘渣、重

15、金屬、特定離子（酸 根）…… 殘留溶劑— 在原料藥生產過程中使用的有機溶劑,雜質的評估： 通過中間體的質量進行比較 通過終產品的質量進行比較 生產工藝變更后確定從哪步反應開始考察雜質狀況，及建立適宜的雜質檢測方法。,雜質的評估： 生產工藝某步反應發(fā)生變更后，分離該步反應的中間體，并對雜質狀況進行比較研究。 如研究結果顯示雜質狀況等同，則認為原料藥雜質水平未受該項變更的影響。 如研究結果顯示雜

16、質狀況不一致，則需對后續(xù)各步反應中間體雜質狀況進行考察。,雜質研究的內容： 雜質譜分析 分析方法的建立與驗證 雜質限度的確定 雜質的控制,雜質譜分析—種類、來源、結構…… 依據具體的制備工藝，分析可能產生的雜質。工藝路線變更導致工藝雜質（原料/試劑雜質、中間體、副產物、殘留試劑/溶劑…）的變化。 例如：鹽酸曲美他嗪,雜質分析方法 結合工藝特點，推斷可能的雜質變化，考察驗證原分析方法對工藝變更后的適用性。 必要時，依據

17、雜質的理化性質、化學結構、雜質的控制要求，修訂或建立雜質分析方法。 對于新建立的雜質檢測方法，需進行詳細的方法學研究，并進行比較以判斷方法的可行性。 應對原有的雜質和新產生的雜質進行有效分離和檢測。,雜質研究的突出問題 檢測方法的建立缺乏針對性，驗證不規(guī)范，不能有效檢出產品中的雜質。 機械的套用原檢測方法 原檢測方法本身研究不充分 雜質限度的確定缺乏科學依據，雜質質控難以保證產品安全性。,,無機雜質：重點關注新

18、使用的催化劑、干 燥劑等，如硫酸鹽、氯化物、 熾灼殘渣、重金屬、砷鹽等。,殘留溶劑： 根據變更后的工藝考慮有機溶劑的變化情況 如果有機溶劑種類增加，需進行相應的研究工作 關注：制備過程中形成的溶劑化物。 制備過程中生成的有機溶劑。 如，甲醇鈉 甲醇 所用溶劑中含有的其它溶劑。

19、 如，甲苯 痕量苯,,,雜質的控制 優(yōu)化制備工藝使雜質狀況趨優(yōu)化—雜質種類和含量降低或等同、不產生遺傳毒性雜質…… 確定安全合理的雜質限度 原有雜質—原限度 新增雜質、超量雜質—決策樹、安全性試驗…… 無機雜質、殘留溶劑—文獻（藥典、法規(guī)）限度,工藝變更前后雜質狀況等同： 變更后中間體中未檢出0.10%以上的新雜質，或原料藥中新雜質未高于《化學藥物雜質研究的技術

20、指導原則》規(guī)定的質控限度； 已有雜質及雜質總量均在標準限度范圍，如標準中無規(guī)定，應在原工藝生產的多批產品測定范圍內； 新使用的溶劑殘留量符合《化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術指導原則》或藥典的有關規(guī)定； 新的無機雜質符合藥典或法規(guī)有關要求。,質量標準 考察項目是否需要增加。 制備工藝的變更，有時會導致雜質狀況、產品特點的變化； 需要根據變化，考慮質量標準的檢查項目和方法是否需要增加或修訂，限度是否需要變化。 特別是對于有關

21、物質，如果限度發(fā)生了改變，應有充分的依據。,從產品質量特征看工藝變更的合理性 產品化學結構特征不改變、產品質量不降低—評價原料藥生產工藝變更合理性的重要指標。 變更前后產品質量不完全一致，需研究求證變化因素對安全性及有效性的影響，評估工藝變更的合理性，研究制訂相應的風險控制方法和指標。,新工藝的優(yōu)勢使用規(guī)定原料，按照各個化學單元反應的工藝條件及操作過程，在商業(yè)化生產設備上能始終如一地生產出符合預期質量要求的產品；良好的重現(xiàn)性和可

22、靠性；產品質量優(yōu)于/不低于原工藝產品；完整、有效的過程控制和終點控制體系；原材料單耗等技術經濟指標、三廢處理的方案、安全、防火、防爆燈措施、勞動安全防護措施…,科學的研究過程工藝的優(yōu)化和篩選-工藝路線和工藝參數選定的依據；變更部分對整個工藝過程和產品質量影響的系統(tǒng)研究；規(guī)范嚴謹的工藝放大、工藝驗證研究過程；原材料、中間體等質控要求建立的依據；各步反應操作要點及其確定依據（加料方式、反應時間、反應溫度、壓力等）過程控制和

23、終點控制措施的研究制訂過程；充分的工藝研究數據積累和分析。,四、工藝變更分類,Ⅰ類變更：有條件的微小變更，對產品質量基本不產生影響。Ⅱ類變更：有條件的中度變更，需通過相應的研究工作證明對產品質量沒有產生影響。Ⅲ類變更：較大變更，需通過系列的研究工作證明對產品質量沒有產生負面影響。,Ⅰ類變更,變更試劑、起始原料的來源提高試劑、起始原料、中間體的質量標準,變更試劑、起始原料的來源： 前提條件：不降低試劑、起始原料

24、的質量。 技術要求：一般不會影響原料藥的質量，不需要 進行系統(tǒng)的研究驗證工作。 研究工作：說明變更的原因； 列出新來源的具體單位及分析報告； 對變更后連續(xù)生產的三批原料藥進行 檢驗。,維生素E中間體：所用起始原料原來由國外進口，為節(jié)約成本，改由國內企業(yè)生產；經對國內外產品的質量進行全面的比較研究，結果表明國產產品的質量與國外的一致； 因此，采用國產的起始

25、原料不會引起維生素E質量的降低，無需進一步的驗證工作。,提高試劑、起始原料、中間體的質量標準 前提條件：如涉及限度的變更，則應在原質量標 準規(guī)定的限度以內進行。 技術要求：提高了試劑、起始原料、中間體質控 要求，研究工作重點對變更的分析方 法進行方法學研究驗證。,研究工作：說明變更的原因； 列出新、舊質量標準； 對新分析方法進行方法學研究驗證； 提供試劑、起始原料、中間體標

26、準變 更前后檢驗報告及圖譜； 對變更后連續(xù)生產的三批原料藥進行 檢驗。,變更主要包括：增加起始原料、試劑、中間體新的質控項目；提高原有質控項目的限度要求；改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。 如：所用起始原料的質控標準中沒有制定有關物質檢查項，現(xiàn)增加該項檢查。 起始原料的原質控標準有關物質檢查采用TLC法，現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的HPLC法。,對于這類變更，實際上提高了對起始原料、試劑

27、、中間體的質控要求，研究工作重點應是對增加或變更的分析方法進行方法學驗證，以考察方法的可行性。,如補充申請事項： 1）某原料藥的制備起始原料由A廠變更為B廠； 2）有關物質檢查由TLC法變?yōu)镠PLC法，質量標準其他方面無變化。,研究驗證工作：1）明確變更原因；2）提供起始原料新的來源單位（B廠）、分析報告；3）提供A、B廠的質量標準；4）對有關物質檢查HPLC法進行研究驗證，并與原TLC法進行比較，以求證HPLC法在專屬

28、性、靈敏度等方面優(yōu)于原TLC法；5）對該起始原料變更前后的質量進行對比；6）提供變更后3批原料藥的檢驗報告。,Ⅱ類變更,變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質量標準 前提條件：不涉及最后一步反應中間體 不導致原料藥質量的降低 技術要求：對試劑、起始原料、中間體質控要求 有所降低，但應不會對該步反應產物 （或原料藥）質量產生負面影響。,研究工作：說明變更的原因及合理性；制訂新的質量標準

29、并進行檢驗，記錄相關圖譜；對變更前后該步反應產物（或原料藥）質量進行對比研究；對變更后連續(xù)生產的三批原料藥進行檢驗,變更主要包括：減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質控項目放寬限度要求采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進和提高。,如：刪除一項不再需要或多余的檢查 由于改變起始原料供貨商，某一雜質已不存在的情況下，申請刪去該雜質檢查。

30、 某溶劑已采用色譜方法對其含量進行檢查，申請刪除沸點檢查等。 某起始原料改變了制備工藝，用乙酸乙酯替代二氯甲烷，申請刪除質量標準中二氯甲烷檢查項。,這種變更主要是在原料藥獲準生產后，經過長期生產經驗和數據積累的基礎上，或在生產工藝和過程控制日漸成熟的基礎上提出的。 如無充分的理由，一般不鼓勵進行此種變更。,Ⅲ類變更,此類變更比較復雜，一般認為可能對原料藥或藥品質量產生較顯著的影響。

31、變更主要包括：變更反應條件變更某一步反應或幾步反應，甚至整個合 成路線等；將原合成路線中的中間體作為起始原料；……,前提條件：不應引起原料藥質量的降低質量變化不會影響產品的安全性技術要求：全面的研究和驗證，充分的依據，證明 質量變化不會影響產品的安全性，變更 的必要性依據，全面的穩(wěn)定性對比研究。,研究工作：1）說明變更的原因，說明變更后詳細工藝路線、操作條件、關鍵步驟及關鍵中間體質控方法等，并對生

32、產工藝變更前后具體變化列表說明。2）對變更所涉及生產工藝進行詳細工藝研究和驗證3）必要時，對原分析方法重新進行驗證或修訂4）對變更前后該步反應產物（或原料藥）結構進行確證。,研究工作（續(xù)1）：5）對變更前后該步反應產物（或原料藥）質量進行對比研究。6）對連續(xù)生產的三批原料藥進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按相關指導原則進行研究，提供充分依據。7）對變更工藝后1-3批原料藥進行3-6個月的加速及長期留樣實驗，并與變更前原料

33、藥穩(wěn)定性情況比較。 如工藝變更涉及最后一步反應中間體，則應根據劑型的情況對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關的物理性質進行比較研究。,其它關注：必要的結構確證研究—對照物、針對性研究必要的方法學驗證—原檢測方法對新工藝產品的適用性。新的中間體、反應副產物…原料藥有關物理性質—晶型、粒度、堆密度…，可能影響制劑的效能和成型，對比研究變更部分在工藝路線中的位置—最后一步反應中間體＆原料藥物理性質和穩(wěn)定性有效

34、期—原料藥的穩(wěn)定性特性及質量變化的程度，對比研究，變化趨勢和幅度,雙氯芬酸鈉的工藝變更,原工藝路線：,改進后工藝路線：,研究工作：1）明確變更目的，提供了變更后詳細工藝路線（包括操作條件、關鍵步驟及關鍵中間體質控方法等情況）。列表說明生產工藝變更前后具體變化情況。2）提供變更后工藝的詳細研究資料，明確試驗依據和文獻依據、工藝參數和條件確定的依據、工藝放大研究資料、數據積累與分析……,研究工作（續(xù)1）：3）雙氯芬酸鈉的結構確證研究。

35、4）對變更前后雙氯芬酸鈉的質量對比研究。 晶型、粒度、溶解性等理化性質； 參照英國藥典建立了新的有關物質檢測方法，并 經方法學驗證，對單個雜質及總雜質進行了檢測； 變更后工藝增加使用了甲苯、甲醇等溶劑，對檢測方法進行研究并確立。,研究工作（續(xù)2）：5）提供了修訂后的質量標準及起草說明，質量標準修訂了有關物質檢查方法及限度，參照英國藥典，控制了單個雜質及總雜質；殘留溶劑檢查增加了甲苯和甲醇，限度符合中國藥典的要求。

36、6）對連續(xù)生產的三批雙氯芬酸鈉進行檢驗。7）對比變更工藝前后3批原料藥進行6個月的加速及長期留樣試驗，考查變化程度和趨勢，分析降解動力學的異同，確定可橋接原工藝產品的有效期。,五、案例分析,目前存在的主要問題：對藥物研發(fā)規(guī)律認識不到位—風險控制意識關注重點錯位—重視經濟指標，忽視風險評估與控制研究不系統(tǒng)，信息不全面—起始原料、關鍵中間體或試劑的內控標準、變更前/后原料藥的雜質狀況、結構和含量的研究，……工藝研究與質量研究脫節(jié)—

37、忽視生產工藝與各環(huán)節(jié)的整體關聯(lián),案例1：拉莫三嗪（Lamotrigine）,案例1：拉莫三嗪（續(xù)1） 原工藝流程：2，3-二氯苯甲酸—酰氰化—酰氯化—縮合—環(huán)合—精制—結晶—干燥。起始原料為2，3-二氯苯甲酸，縮合物為2-氰基（2，3-二氯苯基）-2-胍亞胺基乙腈。 新工藝流程：2-氰基（2，3-二氯苯基） -2-胍亞胺基乙腈-環(huán)合-精制-結晶-干燥。直接采用外購的縮合產物2-氰基（2，3-二氯苯基）-2-胍亞胺基乙腈為起始

38、原料。,案例1：拉莫三嗪（續(xù)2） 重點關注：外購縮合產物的合成路線與原工藝中該中間體的合成路線是否一致。 如果合成路線一致1）需明確外購中間體合成路線與原工藝路線的一致性。2）說明該中間體的生產單位。3）對變更后連續(xù)生產的三批拉莫三嗪進行檢驗。,案例1：拉莫三嗪（續(xù)3）如果合成路線不一致，需進行全面的研究驗證工作：1）提供外購中間體的詳細工藝路線和制備方法；2）對變更前后終產品進行質量對比研究。如研究發(fā)現(xiàn)所購中間體和

39、原合成中間體在雜質種類、含量等方面有差異，對原質量研究中的分析方法需重新進行驗證，如有關物質檢查方法的適用性等；3）如果外購中間體工藝中使用了新的有機溶劑，還應提供此類溶劑殘留情況的研究資料；,案例1：拉莫三嗪（續(xù)4）如果合成路線不一致，需進行全面的研究驗證工作：4）對雜質方面的差異可能對藥品穩(wěn)定性產生的影響進行認真分析，并提供相應的研究資料；5）應根據外購中間體的工藝情況制訂完善的質量標準，在進貨時進行檢驗。,案例2：舒巴坦鈉

40、（Sulbactam Sodium）原工藝：,案例2：舒巴坦鈉（續(xù)1）新工藝：使用外購的舒巴坦酸取代原自己合成的舒 巴坦酸，經一步成鈉鹽制得舒巴坦鈉。,案例2：舒巴坦鈉（續(xù)2）變更后的制備工藝僅為一步成鹽工藝，起始原料舒巴坦酸對終產品質量至關重要。《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》明確提出原則上合成原料藥的化學反應步數至少應為一步以上（不包括成鹽或精制）。此種變更需明確變更目的，如果無充足的理由，原則上不鼓勵此

41、類變更。,案例2：舒巴坦鈉（續(xù)3）如變更理由充足，需進行如下研究工作：1）提供充分、詳盡的舒巴坦酸的生產工藝和過程控制，以及質控標準等；2）根據舒巴坦鈉的結構特點，對變更前后的終產品進行結構確證研究；,案例2：舒巴坦鈉（續(xù)3）如變更理由充足，需進行如下研究工作：3）參照中國藥典2019年版二部，對工藝變更前后的舒巴坦鈉進行質量對比研究，必要時，對有關物質檢查方法重新進行方法學研究驗證，修訂完善質量標準；4）對變更工藝后連續(xù)生

42、產的三批舒巴坦鈉進行檢驗；5）對變更前后的舒巴坦鈉進行全面的穩(wěn)定性對比研究，考察項目要全面。,案例3：頭孢硫咪（Cefathiamidine）,案例3：頭孢硫咪（續(xù)1） 變更內容：在原冷凍干燥工藝的基礎上增加溶媒結晶生產工藝。 變更理由：中國藥典2019年版二部收藏該品種性狀為白色或類白色結晶性粉末，生產工藝有溶媒結晶和凍干。申報單位已經申請并獲準了凍干生產工藝，為滿足不同的需要與市場需求，研究了溶媒結晶生產工藝，特提出申

43、請。,案例3：頭孢硫咪（續(xù)2） 研究工作： 1）與原工藝相比，新增工藝僅對頭孢硫脒的后處理方法進行了變更，由于頭孢硫脒的合成路線未變，故對其化學結構應無影響，但可能影響頭孢硫脒的一些物理性質，如晶型、溶解度、溶解速度等；由于純化工藝的不同，還可能對有關物質的種類和含量帶來影響；由于精制過程中使用了甲醇等有機溶劑，應對其殘留檢查進行研究。,案例3：頭孢硫咪（續(xù)2） 研究工作： 2）根據上述分析，需對兩種工藝條件下生

44、產樣品進行全面的質量對比研究及穩(wěn)定性對比研究。 3）對變更工藝后連續(xù)生產的三批頭孢硫脒進行檢驗； 4）修訂完善質量標準，增加甲醇殘留檢查項。,案例4：桂利嗪（Cinnarizine）,案例4：桂利嗪（續(xù)1）變更內容：合成路線未變，變更了工藝條件，包括反應溫度、反應時間、反應試劑/溶劑、加料順序等。,案例4：桂利嗪（續(xù)2）,案例4：桂利嗪（續(xù)3）有關物質（BP2019）,案例4：桂利嗪（續(xù)4）研究工作：1）由

45、于工藝條件發(fā)生改變，可能引起原料藥雜質情況的變化；本品合成工藝的起始原料用到了苯、哌嗪，有機溶劑增加使用了汽油等，其中苯為一類溶劑，汽油為混合溶劑，需進行殘留檢查研究；由于工藝變更涉及到最后精制步驟，桂利嗪又為難溶性口服固體制劑原料藥，需進行晶型、粒度等物理性質研究。,案例4：桂利嗪（續(xù)4）研究工作：2）需結合具體的生產工藝，建立雜質檢測方法，關注起始原料苯、哌嗪等殘留檢查；對兩種工藝條件下生產樣品進行全面的質量對比研究。3）修訂