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簡(jiǎn)介：HBV相關(guān)性肝癌的抗病毒治療株洲市中心醫(yī)院感染內(nèi)科龍?jiān)畦T乙肝是一危害全球健康的問題全世界有35億慢性攜帶者超過20億人感染過乙肝病毒全球60億人中有34生活在乙肝流行區(qū)最高可達(dá)25的人將死于乙肝或其相關(guān)并發(fā)癥每年超過100萬人死于HBV感染是全球范圍內(nèi)第9位死因世界其它地區(qū)亞太地區(qū)75U的長期慢性攜帶者來自亞太地區(qū)乙肝感染的進(jìn)程由HBV攜帶狀態(tài)進(jìn)展轉(zhuǎn)化為HCC的比率臺(tái)灣研究者樣本數(shù)平均隨訪期年粗年轉(zhuǎn)化率BEASLEY1981303233027BEASLEY1988341489047由CHB狀態(tài)進(jìn)展轉(zhuǎn)化至HCC的比率臺(tái)灣研究者樣本量平均隨訪期年粗年轉(zhuǎn)化率BEASLEY198139033062BEASLEY198840789077LIAW198643222083LO1982523810年齡35歲的患者為28由CHB狀態(tài)進(jìn)展轉(zhuǎn)化至肝硬化的比率研究者樣本量平均隨訪期年粗年轉(zhuǎn)化率IKEDA1998662日本4124KINOSHITA198120日本4533LO198252臺(tái)灣3840LIAW1988509臺(tái)灣2924由肝硬化進(jìn)展轉(zhuǎn)化至HCC的比率臺(tái)灣研究者樣本量平均隨訪期年粗年轉(zhuǎn)化率BEASLEY1988408922LIAW1989762928CHEN19946575035LO1982243844關(guān)于CCCDNA共價(jià)閉合環(huán)狀DNACOVALENTLYCLOSEDCIRCULARDNA◆是HBVDNA復(fù)制的模板◆DHBV實(shí)驗(yàn)證明感染后CCCDNA先經(jīng)9～20H早期擴(kuò)增期再經(jīng)約4D的持續(xù)擴(kuò)增期，CCCDNA增加50～100倍即保持穩(wěn)定◆人感染HBV后，CCCDNA在核內(nèi)通過構(gòu)象變化與組蛋白組裝成穩(wěn)定的核蛋白復(fù)合體亞群使半衰期延長。推斷為10～100D。CCCDNA池與穩(wěn)定◆胞核內(nèi)CCCDNA像水池有進(jìn)有出并有雙重來源保障其穩(wěn)定①入侵感染的病毒直接進(jìn)入胞核內(nèi)②新合成的RCDNARELAXEDCIRCULAR，松弛環(huán)狀從胞漿移到胞核內(nèi)。◆CCCDNA穩(wěn)定的調(diào)節(jié)①如使前SS減少少量的包膜蛋白可促進(jìn)RCDNA入核轉(zhuǎn)成CCCDNA；②肝細(xì)胞生長周期對(duì)CCCDNA的影響。如G1期HBVDNA循環(huán)入核生成CCCDNA，且病毒成熟少，但隨CCCDNA的聚集致病毒合成增多；S期HBVDNA入核少大部分成熟并釋放幾個(gè)半衰期后CCCDNA下降，HBVDNA也減少；CCCDNA的穩(wěn)定是病毒持續(xù)感染病情慢性化和病毒難以清除的原因。我國HBV基因型主要為B和C型A型西歐、北歐、北美、中非B型東南亞、中國、日本C型中國、日本、韓國、朝鮮等遠(yuǎn)東地區(qū)D型地中海盆地、中東、印度E型非洲F型美洲原住居民、波利尼西亞G型美國、法國自發(fā)性HBEAG血清轉(zhuǎn)換B早于C肝病活動(dòng)性和肝硬化、肝癌的易患性CB對(duì)干擾素治療應(yīng)答A優(yōu)于D，B優(yōu)于C慢性HBV感染難治的原因整合性感染，CCCDNA難以清除免疫低應(yīng)答，尤見于幼年性感染復(fù)制環(huán)節(jié)多，靶點(diǎn)難以選擇存在肝外感染如膽管上皮細(xì)胞、腎系膜細(xì)胞、胰島細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，病毒儲(chǔ)藏庫基因變異或準(zhǔn)種性感染耐藥不能堅(jiān)持長期治療HBV在人體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究健康肝細(xì)胞的半衰期是200余天。乙型肝炎患者自體每日可清除外周血中大量HBV。HBV的半衰期為12天264H；血清中HBVDNA在1天以后，約有50是新復(fù)制的病毒。肝細(xì)胞的慢性感染是由病毒CCCDNA池維持的。CCCDNA的半衰期33～70天，必須不斷復(fù)制以產(chǎn)生子代DNA，部分子代DNA再進(jìn)細(xì)胞核，形成新的CCCDNA。HBV在人體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究HBV感染時(shí)肝細(xì)胞的消長情況感染肝細(xì)胞半衰期為10～100天肝細(xì)胞半衰期取決于肝臟的炎癥活動(dòng)性。當(dāng)肝臟炎癥明顯時(shí)，感染肝細(xì)胞半衰期約為10天。當(dāng)肝臟炎癥較輕時(shí)，感染肝細(xì)胞的半衰期約為100天。CCCDNA與肝細(xì)胞“共存亡”尤其是炎癥靜止時(shí)感染肝細(xì)胞相對(duì)壽命較長CCCDNA很難清除。中國HCC患者發(fā)病多與HBV感染相關(guān)且多存在肝硬化基礎(chǔ)，因此其抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、HBVDNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案。合并HBV感染的HCC患者，外科手術(shù)切除或射頻消融治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍，加重肝功能損害，可視肝功能代償情況來選擇抗病毒治療。一項(xiàng)回顧性大樣本隊(duì)列研究分析了2003～2010年臺(tái)灣地區(qū)100938例HCC患者的臨床預(yù)后，其中4569例HBV相關(guān)性HCC進(jìn)行了根治術(shù)，對(duì)照組4051例未予NAS，518例術(shù)后予以NAS治療（不含ADV）。經(jīng)隨訪觀察，NAS組復(fù)發(fā)率為205，對(duì)照組為436（P＜00001；NAS組總體病死率為106，對(duì)照組為283（P＜0001）該研究觀察NAS組6年HCC復(fù)發(fā)率為456，對(duì)照組為546（P＜0001）；6年總體病死率NAS組為290，對(duì)照組為424（P＜0001）；COX回歸分析提示NAS應(yīng)用是降低HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立重要因素（HR067；95CI055～081；P＜0001）亦有META分析收集到9個(gè)隊(duì)列研究的551例患者，其中204例應(yīng)用NAS。結(jié)果證實(shí)NAS組HCC復(fù)發(fā)率（55）低于對(duì)照組（58）（P004），比數(shù)比（ODDSRATIO，）為059（95CI035～097）；就總體病死率而言，NAS組（38）明顯低于對(duì)照組（42）（P＜0001），為027（95CI014～050），提示HBV相關(guān)性HCC患者應(yīng)用NAS可降低患者病死率IFNΑ對(duì)預(yù)防HCC根治性治療后的復(fù)發(fā)有一定的作用。SUN等RCT研究選擇HCC根治術(shù)后的患者，IFNΑ組治療18個(gè)月的復(fù)發(fā)率為364，而對(duì)照組為492（P00485）；停用IFNΑ后隨訪18個(gè)月，IFNΑ組復(fù)發(fā)率為329，對(duì)照組為232（P02292）HBV相關(guān)性HCC患者根治術(shù)后應(yīng)用IFNΑ可降低HCC的復(fù)發(fā)率，有助于提高患者的生存率。HBV相關(guān)性HCC復(fù)發(fā)的主要病毒學(xué)因素為高病毒載量和HBEAG陽性多因素分析提示年齡大、CHILDPUGHB級(jí)、RFA治療后未應(yīng)用抗病毒治療和射頻消融（RFA）治療前即存在肝外轉(zhuǎn)移是生存率低下的主要危險(xiǎn)因素。該研究提示即便是在巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期為0或A期的HCC患者經(jīng)過RFA局部治療，仍應(yīng)予以抗病毒治療，以減少HCC復(fù)發(fā)，提高生存率手術(shù)治療對(duì)于低病毒載量HBVDNA2000IUML的HCC患者也可能導(dǎo)致HBV的再激活，其總體生存率和無病生存率均顯著低于無HBV再激活的患者，因此強(qiáng)調(diào)應(yīng)首選快速、強(qiáng)效、低耐藥的抗病毒藥物HBVDNA陰性肝癌HBV相關(guān)性HCC部分患者檢測(cè)HBVDNA為陰性者應(yīng)防范HBV再激活。其機(jī)制在于肝細(xì)胞核內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（CCCDNA）的持續(xù)存在。20世紀(jì)90年代的國外數(shù)據(jù)提示HBV相關(guān)性HCC患者根治術(shù)后HBV再激活的發(fā)生率約為2，國內(nèi)小樣本報(bào)道HBV再激活比率為143。HBV相關(guān)性HCC患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)TACE治療后HBV再激活率較高，約為1530HBV相關(guān)性HCC確診后檢測(cè)HBVDNA陰性接受TACE、放射治療或全身化療者，建議治療前及時(shí)開始加用NAS治療，以避免HBV再激活。治療期間和治療后需密切監(jiān)測(cè)HBVDNA，如治療期間和治療后二次檢查（相隔一個(gè)月）HBVDNA均為陰性者可以根據(jù)病情停止NAS治療或持續(xù)治療6個(gè)月；如監(jiān)測(cè)過程中HBVDNA出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)，則患者需要長期治療。HBV相關(guān)性HCC檢測(cè)HBVDNA陰性接受手術(shù)或消融治療者，應(yīng)高度重視HBV再激活，并密切監(jiān)測(cè)HBVDNA；如監(jiān)測(cè)過程中HBVDNA陽性且間隔2周復(fù)查仍為陽性，則可選擇NAS長期治療HBV相關(guān)性HCC患者應(yīng)用NAS可選擇拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LDT）、恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）。出現(xiàn)耐藥的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率也明顯高于未耐藥患者，建議優(yōu)先選擇強(qiáng)效高耐藥屏障藥物（ETV或TDF）。HBV相關(guān)性HCC患者綜合治療方案中，如無應(yīng)用禁忌，可選擇IFNΑ輔助治療。肝功能代償期患者建議按常規(guī)劑量應(yīng)用IFN?。籆HILDPUGH評(píng)分B級(jí)患者宜自小劑量開始應(yīng)用，逐步提高至5MU，每周3次，療程618個(gè)月。IFNΑ治療至12周，如檢測(cè)患者HBVDNA仍陽性，建議加用NAS（除LDT外），或改用NAS治療如患者證實(shí)無肝硬化背景，可選擇聚乙二醇（PEG）IFNΑ治療。HBV相關(guān)HCC患者應(yīng)在恰當(dāng)選擇HCC治療措施的基礎(chǔ)上積極進(jìn)行抗HBV治療，并且建議優(yōu)先選擇強(qiáng)效低耐藥的ETV或TDFIFNΑ既可抗病毒、肝纖維化，又可以達(dá)到抗腫瘤的效果，可延遲腫瘤復(fù)發(fā)，延長患者的中位生存期。如患者能耐受IFNΑ治療，亦可選IFNΑ抗病毒治療

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簡(jiǎn)介：兒童EB病毒感染疾病的診斷指南和治療原則兒內(nèi)科患兒男2歲主訴發(fā)熱1周伴乏力查體咽峽炎，頸部淋巴結(jié)腫大腹部膨隆，肝大脾大皮膚輕度黃染擬診ALL急性淋巴細(xì)胞白血病HEPATITIS肝炎病例EBV感染流行病學(xué)無種族、性別、地域差異，兒童多見發(fā)展中國家8010036歲兒童已感染，臨床無癥狀或輕微我國35歲兒童95已血清轉(zhuǎn)化EBV感染臨床癥狀兒童非特異癥狀長時(shí)間低熱，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大咳嗽流涕咽炎EBV相關(guān)疾病傳染性單核細(xì)胞增多癥（INFECTIOUSMONONUCLEOSIS，IM）慢性活動(dòng)性EB病毒感染（CHRONICACTIVEEBVINFECTION，CAEBV）EB病毒相關(guān)性嗜血細(xì)胞綜合征（EBVASSOCIATEDHEMOPHAGOCYTICSYNDROMEEBVAHSEBV相關(guān)疾病伴性淋巴增殖綜合征（XLINKEDLYMPHOPROLIFERATIVESYNDROM）鼻咽癌（NASOPHARYNGEALCARCINOMA）BURKITT’S淋巴瘤（BURKITT’SLYMPHOMA）霍奇金淋巴瘤（HODGKIN’SLYMPHOMA）EBV概述1958，DENNISBURKITT描述38例烏干達(dá)兒童及少年圓形細(xì)胞肉瘤1964，EPSTEIN首次描述BURKITT淋巴瘤細(xì)胞株中人類腫瘤病毒人類皰疹病毒4型1968，HENLE報(bào)告了傳單與EBV之間的關(guān)系EBV雙鏈DNA病毒皰疹病毒科，亞科；基因組GENOME172282BP；有環(huán)狀和線性兩種形式。電鏡下EBV呈球形，直徑約150～180NMEBV外層囊膜最內(nèi)層核膜衣殼大分子雙鏈DNA五種抗原VCAEALYDMAEBNAMAEBV傳染性潛伏期3050天，兒童較短（515天）傳染源患者和隱性感染者口腔分泌口口傳播是重要的傳播途徑宮內(nèi)感染少見，即使感染也不會(huì)致胎兒異常，未見EBV病毒傳染胎兒的報(bào)道EBV排泌1971CHANGGOLDEN發(fā)現(xiàn)在口咽分泌物中有淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)變抗原“LEUKOCYTETRANSFMINGAGENT”健康人群研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)曾患IM兒童口咽分泌物中有EBV排出6–20無癥狀者口咽分泌物排泌EBV可間斷或持續(xù)口腔分泌物中濃度與外周血B淋巴細(xì)胞EBV含量相關(guān)EBV復(fù)制人類是唯一宿主感染后1218月可在唾液中檢出EBV病毒復(fù)制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)肝臟、脾臟外周血B淋巴細(xì)胞中異形淋巴細(xì)胞宿主對(duì)EBV感染的反應(yīng)EBV潛伏在潛伏感染階段，EBV以細(xì)胞核附加體形式存在于淋巴細(xì)胞和口咽部上皮在潛伏感染細(xì)胞中，病毒處于低水平再活化狀態(tài)潛伏感染的上皮細(xì)胞是新病毒的主要來源在潛伏感染的個(gè)體，可從2030口腔分泌物中分離出病毒潛伏感染的淋巴細(xì)胞核內(nèi)皮細(xì)胞不易清除EBV感染的檢測(cè)指標(biāo)EBV抗體EBV衣殼抗原（VCA）抗體VCAIGM新近感染標(biāo)志VCAIGGEBV早期抗原（EA）抗體EAIGGEBV活躍增殖標(biāo)志EBV核心（EBNA）抗體EBNAIGG既往感染標(biāo)志對(duì)于免疫功能低下或接受免疫球蛋白治療的患兒，憑EB病毒抗體檢測(cè)難以確診EBV感染的檢測(cè)指標(biāo)EBV感染的檢測(cè)指標(biāo)EBV感染的檢測(cè)指標(biāo)EBV感染的檢測(cè)指標(biāo)EB病毒載量實(shí)時(shí)定量PCR法，作為治療效果的監(jiān)測(cè)指標(biāo)EB病毒感染細(xì)胞類型活檢組織原位雜交EBEREBV感染的預(yù)防無需隔離飛沫傳播雖有可能但并不重要避免接觸唾液（親吻孩子）良好衛(wèi)生習(xí)慣、避免共用玩具輸血、骨髓移植可傳播EBV感染疫苗在研制中，用以預(yù)防IM，并考慮用于非洲兒童惡性淋巴瘤和鼻咽癌的免疫預(yù)防INFECTIOUSMONONUCLEOSIS傳染性單核細(xì)胞增多癥由EB病毒EPSTEINBARRVIRUS，EBV感染所致的單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)急性傳染病發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)及肝脾腫大外周血中淋巴細(xì)胞增加，異型淋巴細(xì)胞出現(xiàn)為其特征定義流行病學(xué)發(fā)病情況多散發(fā)，小規(guī)模流行傳染源患者、隱性感染者傳播途徑口口傳播，偶而輸血傳播好發(fā)季節(jié)初春，晚秋基本病理特征淋巴細(xì)胞的良性增生病理表現(xiàn)全身淋巴組織增生（淋巴結(jié)、扁桃體、肝脾），呈局灶性及血管周圍的異常淋巴細(xì)胞浸潤病理病程臨床表現(xiàn)123456WEEKS潛伏期其他70?臨床表現(xiàn)1發(fā)熱38540℃，伴全身不典型癥狀臨床表現(xiàn)2皮疹12周，多形性，丘疹，斑丘疹PHARYNGITISWHITEPATCHES臨床表現(xiàn)3咽峽炎可伴潰瘍和偽膜4淋巴結(jié)腫大70，頸部最常見，持續(xù)數(shù)周臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)5肝大2060，伴肝功異常，輕度黃疸5脾大偶爾脾破裂WARNSPLENOMEGALYAVOIDEXCESSIVEPHYSICALACTIVITYRISKFSPLENICRUPTURE）臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)其他眼瞼浮腫BLEPHAROEDEMA各系統(tǒng)表現(xiàn)心血管，神經(jīng)，消化，泌尿，等血常規(guī)重要特征淋巴細(xì)胞升高為主，并出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞（1～3周）異型淋巴細(xì)胞超過10或其絕對(duì)值超過10109LPLT實(shí)驗(yàn)室檢查I型泡沫型II型不規(guī)則型III型幼稚型血清學(xué)檢查嗜異凝集試驗(yàn)病原學(xué)檢查1）EBV特異性抗體檢測(cè)血清中VCAIGM，EAIGG2）EBVDNA檢測(cè)PCR核酸早期診斷14天3）病毒分離耗時(shí)長，費(fèi)用昂貴。實(shí)驗(yàn)室檢查抗原ANTIGEN抗體ANTIBODY衣殼抗原（VCA）IGM抗體急性期診斷的重要指標(biāo)。IGG抗體在2周達(dá)高峰，流行病學(xué)調(diào)查。早期抗原（EA）急性期（80的陽性率）活躍增殖的標(biāo)志核心抗原（EBNA）既往感染標(biāo)志淋巴細(xì)胞決定的膜抗原（LYDMA）既往感染標(biāo)志膜抗原（MA）中和抗體病原學(xué)1臨床癥狀至少3項(xiàng)以上陽性①發(fā)熱②咽炎、扁桃體炎③頸部淋巴結(jié)腫大1CM以上）④肝大（4歲以下2CM以上；4歲以上可觸及）⑤脾大（可觸及）2外周血象白細(xì)胞分類①淋巴細(xì)胞總數(shù)高于5109L比例≥50或②異型淋巴細(xì)胞總數(shù)高于10109L比例≥10診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)3病原學(xué)檢查急性期核心抗原EBNA抗體陰性，以下1項(xiàng)為陽性①EA抗體一過性升高②雙份血清VCAIGG抗體滴度4倍以上升高③VCAIGM抗體初期為陽性，以后轉(zhuǎn)陰④VCAIGG抗體初期陽性；EBNA抗體后期陽轉(zhuǎn)1化膿性扁桃體炎滲出物呈黃白色，咽拭子涂片見膿細(xì)胞，培養(yǎng)有細(xì)菌淋巴結(jié)腫大僅局限于頸部，血象以中性粒細(xì)胞增多青霉素治療效果好鑒別診斷（難點(diǎn)）2急性淋巴細(xì)胞白血病傳單病程緩和出血、貧血不重外周血主要是異型淋巴細(xì)胞而不是幼稚淋巴細(xì)胞骨髓檢查可鑒別鑒別診斷3病毒性肝炎少發(fā)熱咽峽炎淋巴結(jié)腫大短外周血淋巴細(xì)胞增多持續(xù)時(shí)間短小異型淋巴細(xì)胞比例小于10，陰嗜異凝集試驗(yàn)及EBV抗體（）陽相關(guān)的肝炎病毒抗體（）鑒別診斷免疫抗菌抗病毒治療1一般治療及對(duì)癥支持治療2抗菌藥物繼發(fā)細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)用3抗病毒治療⑴阿昔洛韋10MGKGD靜滴，或800MGD分4次口服⑵更昔洛韋10MGKGD，分2次靜滴；10～14天⑶А干擾素可試用于重癥患兒，100萬～300萬D，IM5天4大劑量丙種球蛋白可用于重癥患兒，1GKG或400MGKGD3～5天治療5糖皮質(zhì)激素重癥患者地塞米松03～05MGKGD或甲基潑尼松龍1MGKGD如癥狀好轉(zhuǎn)后改用潑尼松1～2MGKGD用藥5～7天治療傳單為自限性疾病，本病除免疫缺陷病人有嚴(yán)重并發(fā)癥外，大多預(yù)后良好。病死率為1～2，常因并發(fā)中樞或周圍神經(jīng)麻痹致呼吸衰竭死亡，少數(shù)死于脾破裂、心肌炎或彌漫性淋巴增生疾病。EB病毒疫苗正在研制中預(yù)后及預(yù)防新進(jìn)展慢性活動(dòng)性EBV感染CAEBV原發(fā)感染后EBV進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，機(jī)體保持健康或亞臨床狀態(tài)。少數(shù)無明顯免疫缺陷的個(gè)體，原發(fā)EBV感染后病毒持續(xù)活動(dòng)性復(fù)制、不進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，或處于潛伏感染狀態(tài)下的EBV可再次激活并且大量復(fù)制、機(jī)體再次進(jìn)入病理狀態(tài)，表現(xiàn)為癥狀持續(xù)存在或退而復(fù)現(xiàn)，伴發(fā)多臟器損害或間質(zhì)性肺炎、視網(wǎng)膜眼炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，稱為CAEBV。CAEBV預(yù)后較差，部分最后并發(fā)淋巴瘤。北京兒童醫(yī)院曾報(bào)道53例兒童慢性活動(dòng)性EBV感染病例的臨床特征，隨訪的42例患者中，262％1142在發(fā)病后7個(gè)月至3年內(nèi)死亡。臨床特點(diǎn)CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要有發(fā)熱、肝臟腫大、脾臟腫大、肝功能異常、血小板減少癥、貧血、淋巴結(jié)病、蚊蟲過敏、皮疹、皮膚牛痘樣水皰、腹瀉及視網(wǎng)膜炎。病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥，包括噬血淋巴組織細(xì)胞增多癥HLH、惡性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、消化道潰瘍或穿孔、冠狀動(dòng)脈瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心肌炎、間質(zhì)性肺炎及白血病。診斷指南診斷CAEBV可參考如下標(biāo)準(zhǔn)1、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的傳染性單核細(xì)胞增多癥類似癥狀和體征一般來說，下述癥狀持續(xù)3個(gè)月以上方可診斷CAEBV，包括發(fā)燒、持續(xù)性肝功能損害、多發(fā)性淋巴結(jié)病、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、牛痘樣水皰及蚊蟲過敏等，2、EBV病感染及引起組織病理損害的證據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)≥L條即可診斷CAEBV1血清EBV抗體滴度異常增高，包括抗VCAIGG≥L640或抗EAIGG≥L160，VCAEAIGA陽性（2）在感染的組織或外周血中檢測(cè)出EBERL陽性細(xì)胞；（3）受累組織中EBVEBERS原位雜交或EBVLMPL免疫組化染色陽性（4）SOUTHERN雜交在組織或外周血中檢測(cè)出EBVDNA3、排除目前已知疾病所致的上述臨床表現(xiàn)。治療原則目前缺乏統(tǒng)一有效的治療方案，可依具體情況選擇個(gè)體化治療方案或采用綜合治療方案。（1）免疫治療及化療（2）造血干細(xì)胞移植（3）抗病毒治療，往往無效，可試用更昔洛韋、阿糖腺苷；（4）干擾素和細(xì)胞因子?？捎忙』颚⒏蓴_素和白介素2等制劑。EBV相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增多癥EBVHLH以發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減低、高甘油三脂及低纖維蛋白原血癥為特點(diǎn)的一組臨床綜合征，是一種嚴(yán)重威脅患兒生命的過度炎癥反應(yīng)性疾病。本病曾經(jīng)的5年生存率僅22％，近年免疫化療的采用已使該病3年生存率上升至60％。HLH分為兩種類型遺傳性HLH和繼發(fā)HLH。遺傳性HLH又包括1）原發(fā)HLH又稱家族性HLHFAMILIALHEMOPHAGOCYTICLYMPHOHISTIOCYTOSISFHL，通常發(fā)生在嬰幼兒2）先天免疫缺陷病相關(guān)的HLH，包括X連鎖淋巴組織增殖綜合征、格里塞利綜合征2型等。繼發(fā)性HLH是指繼發(fā)于感染、腫瘤、結(jié)締組織疾病等多種疾病。臨床特點(diǎn)EBVHLH的主要臨床表現(xiàn)有持續(xù)性發(fā)熱，以高熱為主，有肝脾淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功異常、水腫、胸腔積液、腹水、血細(xì)胞減少、凝血病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括驚厥，昏迷及腦病的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)顱內(nèi)出血。NK細(xì)胞淋巴瘤合并EBVHLH時(shí)有對(duì)蚊蟲過敏史，表現(xiàn)為被蚊子叮咬后持續(xù)數(shù)天的發(fā)燒，皮膚紅斑及隨后的水痘和潰瘍形成，鼻腔淋巴瘤則表現(xiàn)為鼻塞、哐下腫脹等。診斷指南EBVHLH的診斷包括噬血淋巴組織細(xì)胞增多癥HLH的診斷和EBV感染兩個(gè)方面。（1）HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)HLH2004方案，以下8條有5條符合即可診斷HLH①發(fā)燒；②脾臟增大；③外周血至少兩系減少，血紅蛋白＜90GL，血小板＜100109L，中性粒細(xì)胞＜110109L；④高甘油三酯血癥和或低纖維蛋白原血癥⑤骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象；⑥NK細(xì)胞活力降低或缺乏；⑦血清鐵蛋白≥500MGL⑧可溶性CD25SIL2R≥2400UML。2EBV感染的證據(jù)下列二條之一，①血清學(xué)抗體檢測(cè)提示原發(fā)性急性EBV感染或活動(dòng)性感染；②分子生物學(xué)方法包括PCR、原位雜交和SOUTHERN雜交從患者血清、骨髓、淋巴結(jié)等受累組織檢測(cè)EBV陽性。治療原則EBVHLH預(yù)后不好，病死率高，且發(fā)病年齡越小，預(yù)后越差。除常規(guī)的對(duì)癥支持治療外，主要有化學(xué)免疫治療和骨髓移植治療。（1）化學(xué)免疫療法自HLH94治療方案應(yīng)用以來，病人的預(yù)后獲得很大改善。最新的化學(xué)免疫治療方案是國際組織細(xì)胞病協(xié)會(huì)在HLH94方案基礎(chǔ)上修訂而成的HLH04方案。該方案包括足葉乙甙ETOPOSIDE，VP16、地塞米松、氨甲喋呤環(huán)孢霉素A等，分為初始治療及鞏固治療兩個(gè)階段，總治療時(shí)間為40周。（2）骨髓移植治療對(duì)于發(fā)生于家族性HLH、X性連鎖淋巴組織增生癥和慢性活動(dòng)性EBV感染的EBVHLH，以及難治性病例，需要進(jìn)行骨髓移植治療。（3）抗EBV特異性治療阿昔洛韋等抗EBV特異性治療對(duì)EBVHLH無效。參考書及網(wǎng)址臨床兒科學(xué)（P955981尼爾遜兒科學(xué)（P12961301LETSHAVEARESTTHANKYOUSINCERELY

簡(jiǎn)介：EB病毒潛伏膜蛋白1在慢性萎縮性胃炎伴腸化黏膜中的表達(dá)及意義姓名張廷光方向消化系病導(dǎo)師劉希雙教授主要內(nèi)容研究背景實(shí)驗(yàn)過程實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論結(jié)論攻讀學(xué)位間取得的成果致謝研究背景慢性萎縮性胃炎是我國比較常見的胃粘膜病變，常伴不同程度的腸上皮化生，是一種重要的胃癌前疾病。隨著對(duì)胃癌研究的不斷深入，生物因素在胃癌發(fā)生、發(fā)展過程中的作用越來越受到重視，而作為生物致癌因素的EB病毒近年來已成為胃癌發(fā)病方面的研究熱點(diǎn)，在過去十年里，EB病毒在胃癌發(fā)病過程中的作用不斷被發(fā)現(xiàn)新的證據(jù)。EB病毒與多種惡性腫瘤密切相關(guān)，已被WHO認(rèn)定為Ⅰ類致癌病原體，在人體內(nèi)常處于潛伏感染狀態(tài)，可以致機(jī)體表達(dá)多種與其潛伏感染密切相關(guān)的病毒蛋白，其中潛伏膜蛋白1（LMP1）是其潛伏感染的主要指標(biāo)，也是唯一被公認(rèn)的能夠促進(jìn)細(xì)胞癌變和轉(zhuǎn)移的具有瘤基因功能的EBV編碼的基因產(chǎn)物。研究背景研究背景越來越多的研究結(jié)果表明，EBV感染與胃癌發(fā)生有關(guān)，但其具體機(jī)制目前尚不清楚。EBV相關(guān)性胃癌在EBV相關(guān)惡性腫瘤中占重大比重，因此研究其在胃癌發(fā)病過程中的作用具有極其重要的意義。檢測(cè)EBV潛伏膜蛋白1在作為癌前疾病的慢性萎縮性胃炎伴腸化黏膜中的表達(dá)，探討其在胃癌發(fā)生、發(fā)展過程中的作用。研究目的144例胃粘膜標(biāo)本全部取自2012年6月2013年6月期間來我院檢查和治療的病人45例CSG、63例CAG伴腸化黏膜標(biāo)本均取自來我院行胃鏡檢查的病人36例胃癌標(biāo)本均取自我院外科手術(shù)病人研究對(duì)象研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)慢性淺表性胃炎納入標(biāo)準(zhǔn)①胃鏡下表現(xiàn)胃竇黏膜紅白相間，以紅為主，黏膜較光滑。②取活檢病理學(xué)診斷慢性淺表性胃炎。研究對(duì)象CAG伴腸化納入標(biāo)準(zhǔn)①胃鏡下表現(xiàn)胃竇粘膜粗糙，粘膜紅白相間，以白為主，粘膜變薄，粘膜下血管網(wǎng)清晰可見。②病理學(xué)診斷CAG伴腸化。研究對(duì)象3胃癌納入標(biāo)準(zhǔn)①術(shù)前胃鏡檢查，取活檢行病理學(xué)診斷示胃腺癌。②術(shù)后切除病灶送檢病理學(xué)診斷結(jié)果為胃腺癌。研究對(duì)象CSG及CAG伴腸化黏膜標(biāo)本采集胃鏡直視下用活檢鉗于胃竇處取活檢組織23塊胃癌組織采集于我院病理科取胃癌患者送檢胃癌組織23塊標(biāo)本取完立即甲醛固定，12H內(nèi)石蠟包埋。免疫組織化學(xué)SP試劑盒上海金杉生物科技有限公司LMP1單克隆抗體即用型（上海金杉生物科技有限公司）脫石蠟劑二甲苯（DIMETHYLBENZENE）復(fù)染劑蘇木素HAEMATOXYLIN磷酸鹽緩沖液（PBS）無水乙醇（ABSOLUTEALCOHOL）雙氧水AQUAEHYDROGENIIDIOXIDI以及載玻片等。試劑及來源石蠟包埋機(jī)（THERMOELECTRONCPATIONSHANDONHISTOCENTRE3）冷凍工作臺(tái)（孝感泰康達(dá)醫(yī)療設(shè)備有限公司制造）化蠟機(jī)（SHANDONPARATRIMMER）切片機(jī)LEICARM2135GERMANY烤片機(jī)（LEICAHI1220GERMANY）恒溫培養(yǎng)箱（山東濰坊精鷹醫(yī)療器械有限公司）BX51全自動(dòng)顯微照相系統(tǒng)（日本OLYMPUS公司）顯微鏡（VTV1X2日本OLYMPUS公司）日本OLYMPUSEVIS240系列電子內(nèi)鏡PENTAX公司3500系列電子內(nèi)鏡WILSONCOOK胃鏡活檢鉗主要設(shè)備及來源石蠟切片梯度脫蠟水化胰酶抗原修復(fù)過氧化氫溶液阻斷內(nèi)源性過氧化物酶的活性滴加一抗、二抗DAB顯色蘇木素復(fù)染二甲苯透明，中性樹膠封片，顯微鏡下觀PBS溶液代替一抗作為陰性對(duì)照，結(jié)果為陰性，無顯色反應(yīng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果陽性反應(yīng)為棕黃色免疫組化主要步驟以細(xì)胞染色程度及范圍做以下評(píng)分①著色強(qiáng)度無著色為0，淺黃色1，棕黃色2，棕褐色3。②陽性細(xì)胞面積無著色為0，著色面積23為3，兩項(xiàng)結(jié)果相加≥3為陽性。結(jié)果判定采用SPSS190統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用所得數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用Χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P005有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理SP免疫組化染色EBVLMP1在CSG及胃癌組織中的表達(dá)ACSG中EBVLMP1陰性表達(dá)（X100B胃CA中EBVLMP1陰性表達(dá)（X100）結(jié)果AB結(jié)果EBVLMP1在CAG伴腸化黏膜中的表達(dá)EBVLMP1在CAG伴腸化黏膜陽性表達(dá)（X400）CD討論CAG和腸上皮化生是比較常見的胃癌前狀態(tài)。國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為胃癌的發(fā)生經(jīng)歷CSG→CAG→腸上皮化生→不典型型增生→胃癌幾個(gè)階段，其中向胃癌轉(zhuǎn)變過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是腸上皮化生。因此在CAG伴腸化階段檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，及早采取措施，對(duì)早期胃癌的預(yù)防、發(fā)現(xiàn)、治療及其預(yù)后具有重要意義。討論隨著對(duì)EB病毒研究的不斷深入，近年來發(fā)現(xiàn)其與胃癌的發(fā)生也有密切關(guān)系。其導(dǎo)致胃癌發(fā)生的主要致瘤蛋白是EB病毒LMP1。EB病毒LMP1是一個(gè)跨膜蛋白，由386個(gè)氨基酸殘基組成，是EB病毒編碼的主要致瘤蛋白，現(xiàn)有研究已證明其具有促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化和永生化、介導(dǎo)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞分化和凋亡、促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)活性。討論EB病毒LMP1在胃癌發(fā)病過程中的重要作用已被證實(shí)，但在由CSG向胃癌發(fā)展的過程中LMP1主要在哪一期起作用，目前尚不清楚，在本研究中，EB病毒LMP1在CAG伴腸化黏膜中的表達(dá)遠(yuǎn)高于CSG及胃癌組織，而腸化又是向胃癌發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，據(jù)此推測(cè)，EB病毒LMP1主要在胃癌形成早期起作用，胃癌形成以后可能會(huì)關(guān)閉LMP1基因表達(dá)，通過降低免疫原性去促進(jìn)腫瘤生長，而不是依賴LMP1介導(dǎo)的細(xì)胞增殖效應(yīng)。討論盡管目前在對(duì)EBV與胃癌關(guān)系的研究中取得了較大進(jìn)展，但EBV是如何進(jìn)入胃黏膜上皮細(xì)胞的EBV的存在是胃癌發(fā)生的原因還是胃癌變化過程中的結(jié)果引起胃癌發(fā)生的具體分子機(jī)制是什么這些問題目前尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。結(jié)論CAG伴腸化組織中存在EB病毒LMP1表達(dá)，其表達(dá)率明顯高于CSG及胃癌組織，提示EB病毒感染可能在胃癌發(fā)生早期階段起重要作用。攻讀學(xué)位間的研究成果張廷光劉希雙郝正魁孫學(xué)國等EB病毒潛伏膜蛋白1在慢性萎縮性胃炎伴腸化黏膜中的表達(dá)及意義J中國醫(yī)師進(jìn)修雜志201437133033致謝值此論文完成之際，首先我要感謝我的導(dǎo)師劉希雙教授三年來對(duì)我的辛勤培養(yǎng)和教育。導(dǎo)師淵博的學(xué)識(shí)、精湛的醫(yī)術(shù)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)態(tài)度、高尚的道德情操、精益求精的工作作風(fēng)讓我受益終生，他將是我在未來從醫(yī)生涯中的一桿標(biāo)尺，一盞明燈。本研究是在劉老師的悉心指導(dǎo)下完成的，從課題的選擇到最終完成，導(dǎo)師給予我巨大的幫助。我將牢記恩師的教誨，在以后的工作與學(xué)習(xí)中不斷努力，不辜負(fù)恩師對(duì)我辛勤的培養(yǎng)和期望衷心感謝青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃鏡室各位老師在我病例采集過程中給予的支持和幫助衷心感謝青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科全體老師三年來在學(xué)習(xí)和生活上給予的無私幫助和支持，正是她們的無私奉獻(xiàn)，才讓我們知識(shí)飽滿衷心感謝我的師弟姜坤同學(xué)在我試驗(yàn)過程中給予的無私幫助最后，衷心的感謝三年來所有關(guān)心和幫助過我的師長和同學(xué)謝謝感謝各位評(píng)委老師蒞臨指導(dǎo)

簡(jiǎn)介：EB病毒感染的相關(guān)疾病EB病毒（EPSTEINBARRVIRUS，EBV）EPSTEIN和BARR于1964年從非洲兒童惡性淋巴瘤BURKITT’SLYMPHOMA細(xì)胞培養(yǎng)中最早發(fā)現(xiàn)皰疹病毒Γ亞科，外層有囊膜囊膜內(nèi)是核衣殼，它是20面體，有160個(gè)殼粒，最內(nèi)層為大分子的雙鏈DNA主要侵犯B細(xì)胞病例11歲2月，男童急性起病，病史16天主要表現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、皮疹（入院前3天），抗生素治療無效。查體雙下肢充血性粟粒樣皮疹，雙側(cè)頜下、腹股溝處可觸及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，大者22CM，咽充血，扁桃體Ⅱ度腫大，未見分泌物，心肺未見明顯異常，腹膨隆，觸軟，肝肋下5CM，質(zhì)韌，脾肋5CM可及，余（）輔助檢查血常規(guī)WBC1520109L，淋巴802918，HB88GL，PLT114109LCRP2068MGL；ESR正常；血MP陰性肥達(dá)氏試驗(yàn)均陰性肝功ALT259UL，AST261UL，白蛋白231GLIG系列IGA294GL，IGG974GL，IGM155GL補(bǔ)體系列均正常肺CT左下肺少許浸潤病變肺炎，雙肺胸腔積液腹B超肝脾大，膽囊壁增厚，余陰性診斷傳染性單核細(xì)胞增多癥血常規(guī)白細(xì)胞輕度升高，淋巴為主，異淋13PCT05NGMLCD系列CD4293（4251），CD855（1228）CD4CD805（112），NK細(xì)胞比例正常骨髓粒系統(tǒng)成熟分葉階段細(xì)胞百分比減低；成熟淋巴細(xì)胞變形明顯；涂片可見分類不明細(xì)胞占10，其胞體大小不一，形態(tài)不規(guī)則，可見拉尾及偽足。EBV抗體四項(xiàng)VCAIGG（），IGM（），EAIGM（），NAIGGEBVDNA9106拷貝ML入院后的檢查結(jié)果腹部超聲肝、脾腫大，肝實(shí)質(zhì)損害，脾血竇開放。多發(fā)腸系膜、壁層腹膜、雙腎周脂肪墊、膽囊囊壁水腫。肺CT雙肺間實(shí)質(zhì)浸潤，雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大、融合，肝臟密度減低，脾大，頜下多個(gè)淋巴結(jié)。診斷“傳染性單核細(xì)胞增多癥”明確治療及病情變化更昔洛韋積極的對(duì)癥處理病情進(jìn)展迅速精神差，體溫始終控制不滿意第2日出現(xiàn)出血點(diǎn)并進(jìn)行性加重伴頭面部、頸部腫脹、全身腫脹、多發(fā)片狀紫癜第3日因呼吸困難于住院后轉(zhuǎn)入PICU，并抽搐、昏迷，最終放棄治療。完善的檢查結(jié)果頸部B超雙側(cè)頸部可見多發(fā)淋巴結(jié)，腫大較為明顯，其中右側(cè)側(cè)頸部大者1812CM，實(shí)質(zhì)回聲粗糙，血流未見異常。與淋巴結(jié)腫大情況相對(duì)照，軟組織腫脹更為明顯，雙側(cè)頜下處測(cè)量，內(nèi)見網(wǎng)格樣回聲。血常規(guī)白細(xì)胞119173109L，始終淋巴為主，異淋513，血色素9146GL，血小板5011109L凝血功能FIB114045GL（24，PT188344秒1115，APTT751180秒2845完善的檢查結(jié)果肝功進(jìn)行性升高，ALT259520IUL，AST2612382IULLDH進(jìn)行性升高5362263IUL血清鐵蛋白3185NGML28397甘油三酯及膽固醇明顯升高白蛋白下降，總膽紅素升高，直膽為主有無其它的診斷重癥傳染性單核細(xì)胞增多癥EBV相關(guān)的噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞異常增生征病例21歲3月，男童急性起病，病史2周主要表現(xiàn)發(fā)熱、雙眼瞼浮腫、腹脹、皮疹查體充血性皮疹，雙側(cè)頸部可觸及直徑約15CM大小的淋巴結(jié)，眼瞼水腫，咽充血，扁桃體Ⅱ度腫大，未見分泌物，右下肺呼吸音低，心音有力，律齊，腹膨隆，觸軟，肝肋下35CM，質(zhì)韌，脾肋下及邊，余（）輔助檢查血常規(guī)WBC20109L，淋巴826，HB113GL，PLT135109L，異淋21CRP8MGL肝功ALT580IUL，AST654IULIG系列IGA218GL，IGG906GL，IGM36GL傳染性單核細(xì)胞增多癥診斷化驗(yàn)回報(bào)血常規(guī)白細(xì)胞正常，淋巴為主，異淋8?系列CD4319（4251），CD8399（1228）CD4CD807（112），NK細(xì)胞比例正常骨髓可見異淋35，余尚可EBV抗體四項(xiàng)VCAIGG（），IGM（），EAIGM（），NAIGGEBVDNA11107拷貝ML腹部超聲肝臟腫大，膽囊壁水腫，盆腔積液，淋巴結(jié)19CM肺CT肺炎，胸腔積液（胸水EBV四項(xiàng)均陽性）心臟超聲少量心包積液輔助檢查診斷“傳染性單核細(xì)胞增多癥”明確治療及病情變化更昔洛韋抗病毒積極的對(duì)癥處理體溫始終控制不滿意，精神差，癥狀未見好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)全身浮腫、出血點(diǎn)、抽搐，最終放棄治療。完善的檢查血常規(guī)白細(xì)胞102346109L，始終淋巴為主，異淋18，血色素87GL32GL，血小板508109L凝血功能FIB197075GL（24，PT123194秒1115，APTT271841秒2845肝酶進(jìn)行性升高，ALT7291030IUL，AST15283831IUL白蛋白下降，總膽紅素升高，直膽為主，LDH進(jìn)行升高（3267IULNK細(xì)胞逐漸下降血清鐵蛋白7018NGML28397甘油三酯及膽固醇明顯升高完善的檢查有無其它的診斷重癥傳染性單核細(xì)胞增多癥EBV相關(guān)的噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞異常增生征傳染性單核細(xì)胞增多癥IM臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查（包括EBVDNA）EBV抗體四項(xiàng)的判斷EBV特異性CTL的活化和增殖BCELLEBVNONINFECTED傳單EBV感染B細(xì)胞并且EBV特異性CTLS被激活并且反應(yīng)性增殖。EB病毒抗體四項(xiàng)1VCAIGM（衣殼抗原）疾病早期即可出現(xiàn)，12周后可消失2VCAIGG疾病早期即可出現(xiàn)，可持續(xù)終生3EAIGA（早期抗原）疾病急性期可出現(xiàn)，35周高峰后逐漸消失4NAIGG（核心抗原）出現(xiàn)于發(fā)病后４～６周，陽性的效價(jià)亦較低，但可持續(xù)終生。如發(fā)現(xiàn)該抗體，則提示感染實(shí)際早已存在。EB病毒抗體判斷EBNAIGG（）CAIGG，EAIGACAIGM高親和力的CAIGG再激活既往感染EBNAIGGCAIGGCAIGM和低親和力的CAIGG原發(fā)感染CAIGM和高親和力的CAIGGEAIGA再激活EAIGA既往感染CAIGGIGM無感染EBVDNA檢測(cè)EBV健康攜帶者低水平復(fù)制EBV相關(guān)疾病患者高水平復(fù)制（≥105）IM不推薦檢測(cè)EBVDNA監(jiān)測(cè)CAEBV、EBVHLH患者的EBVDNA有助于判斷嚴(yán)重程度、治療效果及預(yù)后EBERS原位雜交確診是否存在EBV感染確定腫瘤是否與EBV相關(guān)金標(biāo)準(zhǔn)EBV感染的規(guī)范化診斷傳染性單核細(xì)胞增多癥治療EBV原發(fā)感染可能需要治療癥狀性治療無癥狀性不需要治療EBV既往感染不需要治療EBV感染再激活再感染可能需要治療癥狀性治療無癥狀性不需要治療傳單的診斷標(biāo)準(zhǔn)下列臨床癥狀中符合三項(xiàng)發(fā)熱，咽峽炎，頸淋巴結(jié)腫大，肝大、脾腫大原發(fā)EBV感染的依據(jù)（滿足其中之一）CAIGG及CAIGM（），且NAIGG（）CAIGM（），但CAIGG（），且為低親和力治療對(duì)癥、支持更昔洛韋療程710天其它干擾素，激素，中藥等禁用氨芐西林、阿莫西林防治脾破裂噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞異常增生癥（HLH）原發(fā)又稱家族性HLH（FHL），為常染色體隱性遺傳，基礎(chǔ)基因缺陷之一為穿孔蛋白基因突變，占所有FHL患者的2040，從而導(dǎo)致NK細(xì)胞作用異常繼發(fā)嚴(yán)重的感染（病毒、細(xì)菌、寄生蟲等）以及結(jié)締組織病等臨床表現(xiàn)發(fā)熱肝脾腫大可有CNS受累骨髓早期噬血細(xì)胞并不常見，與疾病嚴(yán)重程度不平行，可僅表現(xiàn)為反應(yīng)性增生，陰性不能除外（其中14可無陽性發(fā)現(xiàn)），故需多次及多部位骨穿實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)以血小板減少和貧血最多見，白細(xì)胞減少相對(duì)較輕肝功能可表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶的不同程度升高，以及膽紅素的上升，與肝臟受累程度一致，低白蛋白血癥脂類代謝高甘油三酯，低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低實(shí)驗(yàn)室檢查凝血功能在疾病活動(dòng)期可有PT、APTT延長，F(xiàn)IB下降細(xì)胞免疫功能NK細(xì)胞下降生化LDH升高噬血的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)HLH2004方案，以下8條有5條符合即可診斷①發(fā)熱②脾臟增大③外周血至少兩系減少，血紅蛋白90GL，血小板100109L，中性粒細(xì)胞10109L④高甘油三酯血癥和或低纖維蛋白原血癥⑤骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象⑥NK細(xì)胞活力降低或缺乏⑦血清鐵蛋白≥500MGL⑧可溶性CD25SIL2R≥2400UML預(yù)后繼發(fā)性HLH相對(duì)好主要死于全血細(xì)胞的減少、器官功能衰竭、DIC；年齡大的預(yù)后相對(duì)好，細(xì)菌感染相對(duì)病毒感染的預(yù)后好治療DEXVP16CSA小幼兒（≤5歲）、重癥EBV感染、繼發(fā)噬血、回顧2例患兒的臨床特點(diǎn)追問病史2例均有不良家族史病例1不良家族史患兒母親的姐姐曾有2個(gè)孩子早夭，均為男性，具體病因不詳。病例2詳見家族遺傳圖譜進(jìn)一步檢查免疫缺陷基因的檢查SH2D1A基因缺陷病例1、2的母親亦存在SH2D1A基因缺陷（女性攜帶）例2患兒家族遺傳圖譜X連鎖淋巴細(xì)胞異常增生癥X連鎖淋巴細(xì)胞異常增生癥XLP，又稱為DUNCAN病，是一種少見的，通常是致命的性染色體連鎖遺傳性免疫缺陷病女性為突變基因的攜帶者，男性發(fā)病臨床上表現(xiàn)為患者對(duì)EB病毒極其易感，感染后癥狀重，目前治療方法有限，預(yù)后差。發(fā)病機(jī)制患者被EBV感染后不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，出現(xiàn)失控性的淋巴組織和細(xì)胞增生。該病是由SH2D1A突變?cè)斐?，該基因位于X染色體長臂XQ25SH2D1A其編碼的蛋白含128個(gè)氨基酸，一個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域，一個(gè)短的C末端，命名為表面信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子相關(guān)蛋白SLAMASSOCIATEDPROTEINSAP，其與信號(hào)淋巴細(xì)胞活化分子SLAM受體家族成員結(jié)合，參與調(diào)控免疫細(xì)胞的活化、增殖并維持免疫系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡。發(fā)病機(jī)制當(dāng)平衡失調(diào)后EBV感染基因缺陷CTL及NK清除能力下降EBV感染淋巴細(xì)胞增殖活化高細(xì)胞因子及其級(jí)聯(lián)反應(yīng)中性粒細(xì)胞減少機(jī)會(huì)感染激活凝血系統(tǒng)DIC浸潤組織器官M(fèi)ODF細(xì)胞增殖失控淋巴瘤、白血病臨床表現(xiàn)對(duì)于XLP患者，由于基因SH2D1A突變導(dǎo)致患者的免疫系統(tǒng)對(duì)EB病毒不能產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生不同表型的臨床表現(xiàn)。由于發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)多樣，所以臨床上不易診斷且容易誤診，目前基因診斷是確診的重要依據(jù)。爆發(fā)性傳染性單核細(xì)胞增多癥多見平均發(fā)病年齡25歲表現(xiàn)為爆發(fā)性肝炎，肝衰可出現(xiàn)貧血及血小板下降存活率低，預(yù)后差肝衰竭所致肝性腦病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道或肺出血是最常見的死亡原因。淋巴瘤攜帶XLP缺陷基因的男性大約有30發(fā)展為惡性淋巴瘤這些病人常合并有異常丙種球蛋白血癥和或爆發(fā)性傳染性單核細(xì)胞增多癥腫瘤約75位于回盲部，小部分位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和腎臟。大約90的惡性淋巴瘤是B細(xì)胞起源的非何杰金淋巴瘤異常丙種球蛋白血癥在攜帶XLP基因的男性的發(fā)病率大約是三分之一，通常有血清IGG降低，IGM升高再生障礙性貧血血管炎和淋巴瘤樣肉芽腫病其它表現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷男性患者出現(xiàn)一種或多種XLP的臨床表現(xiàn)，并且存在SH2D1A的基因缺陷臨床診斷男性患者出現(xiàn)一種或多種XLP的臨床表現(xiàn)，他的兄弟、叔叔、姨表親或侄子之一有XLP的表現(xiàn)，但并不了解基因的情況可疑診斷男性患者出現(xiàn)一種或多種XLP的臨床表現(xiàn)，而家族中并未發(fā)現(xiàn)其它人出現(xiàn)相同癥狀，也不清楚基因的情況治療及預(yù)后抗病毒、丙球、免疫調(diào)節(jié)（激素）治療VP16及CSA有一定的效果而到目前為止，異體造血干細(xì)胞移植HSCT或骨髓移植BMT是唯一能治愈XLP的方法預(yù)后差、病死率高謝謝

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