簡介：第30章皰疹病毒（HERPESVIRUSES）,中等大小、有包膜的雙鏈DNA病毒,人類皰疹病毒,,分類,皰疹病毒的特點,病毒體球型，150200NM，核衣殼為二十面體立體對稱，線性雙鏈DNA，有包膜，其表面含有病毒的糖蛋白。復制除EBV、HHV6、HHV7嗜淋巴細胞外，均能在人二倍體成纖維細胞核內復制，出現(xiàn)明顯細胞病變，核內出現(xiàn)嗜酸性包涵體。感染細胞能與鄰近未感染的細胞融合，形成多核巨細胞。病毒可通過細胞間橋感染鄰近細胞，進行蔓延。感染特點可引起多種感染類型。顯性感染、潛伏感染、先天感染、整合感染,皰疹病毒的結構,第一節(jié)單純皰疹病毒（HERPESSIMPLEXVIRUS，HSV）,生物學性狀基因組由兩個片段連接而成HSV能在多種細胞中增殖HSV有兩種血清型HSV1和HSV2,致病性,人群中HSV感染非常普遍，廣泛存在潛伏感染傳染源患者和健康帶毒者傳播途徑直接密切接觸與性接觸為主要傳播途徑，也可經(jīng)呼吸道傳播,原發(fā)感染,唇皰疹,,齒齦炎,生殖器皰疹,主要臨床表現(xiàn)為粘膜與皮膚的局部皰疹HSV1常見的有齦口炎，唇皰疹等HSV2主要引起生殖器皰疹,潛伏與再發(fā)感染,HSVⅠ三叉神經(jīng)節(jié)HSVⅡ脊神經(jīng)節(jié)復發(fā)性局部皰疹,先天性及新生兒感染,垂直傳播通過胎盤感染易發(fā)生流產(chǎn)、胎兒畸形、智力低下等,致癌關系,HSV1和HSV2可能分別與唇癌、外陰癌及子宮頸癌有關,免疫性,原發(fā)感染后1周左右，血中可出現(xiàn)中和抗體，34周達高峰，可持續(xù)多年細胞免疫起更重要作用,微生物學檢查,,病毒分離采取病人水皰液、宮頸、陰道分泌液等接種易感細胞中培養(yǎng)1～2天細胞腫脹，變圓，相互融合等病變抗原抗體檢測病毒DNA檢測,防治原則,預防避免同患者接觸治療阿昔洛韋（ACV）,第二節(jié)水痘帶狀皰疹病毒（VARICELLAZOSTERVIRUS，VZV）,基本性狀與HSV相似只有一個血清型在人成纖維細胞中增殖，并緩慢產(chǎn)生細胞病變，受染細胞出現(xiàn)多核巨細胞，核內可見嗜酸性包涵體。皮膚是病毒的主要靶細胞引起兩種疾病水痘、帶狀皰疹,水痘CHICKENPOX,病毒,經(jīng)呼吸道、結膜、皮膚等處侵入人體,先在局部淋巴結增殖,進入血液散布到各個內臟繼續(xù)大量增殖,2～3周潛伏期,,,,,皮膚廣泛發(fā)生丘疹，水皰疹和膿皰疹,,兒童感染病情輕，成人感染病情重（病毒性肺炎）細胞免疫缺陷者病情重孕婦感染造成流產(chǎn)、死產(chǎn)或胎兒畸型,帶狀皰疹（SHINGLES）,兒童時期患過水痘痊愈,病毒潛伏在脊髓后根神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)的感覺神經(jīng)節(jié)中,機體免疫力下降等條件刺激,病毒沿感覺神經(jīng)軸索下行,該神經(jīng)所支配的皮膚細胞內增殖,在皮膚上沿著感覺神經(jīng)的通路發(fā)生串聯(lián)的水皰疹，形似帶狀,,,,,,防治原則,水痘病毒減毒活疫苗被動免疫含特異抗體的水痘帶狀皰疹免疫球蛋白治療可用阿昔洛韋、阿糖胞苷和大劑量干擾素，限制病情發(fā)展，緩解局部癥狀,第三節(jié)巨細胞病毒（CYTOMEGALOVIRUS,CMV）,CMV具有典型的皰疹病毒形態(tài)，其DNA結構也與HSV相似宿主范圍窄，有高度的種特異性病毒在細胞培養(yǎng)中增殖緩慢，復制周期長感染的細胞腫大、變圓、核變大，核內出現(xiàn)周圍繞有一輪“暈”的大型嗜酸性包涵體，呈“貓頭鷹眼”狀。,CMV的核內包涵體,致病性,感染廣泛，通常呈隱性感染，少數(shù)感染者有臨床癥狀可長期帶毒形成潛伏感染潛伏部位常在唾液腺、乳腺、腎等傳播途徑有接觸感染、垂直感染、血源性感染、性感染等,所致疾病,先天性感染通過胎盤感染，造成早產(chǎn)、流產(chǎn)、巨細胞包涵體病等兒童及成人感染細胞轉化與致癌潛能,免疫性,抗體不能有效防御CMV感染，主要是細胞免疫微生物學檢查法細胞學檢查巨大細胞及核內和漿內嗜酸性包涵體病毒分離抗原檢測血清學診斷病毒DNA檢測,防治原則,丙氧鳥苷有防止CMV擴散作用CMV減毒活疫苗,第四節(jié)EB病毒（EPSTEINBARRVIRUS，EBV）,EPSTEIN和BARR于1964年首次在研究非洲兒童惡性淋巴瘤細胞時發(fā)現(xiàn)主要侵犯B細胞,EBV的增殖性感染,B細胞中病毒增殖，感染細胞溶解死亡增殖性感染相關抗原EBV早期抗原（EA）EBV衣殼抗原（VCA）EBV膜抗原（MA）,EBV非增殖性感染,包括潛伏感染（感染潛伏激活）惡性轉化潛伏感染相關抗原EBV核抗原（EBNA）潛伏感染膜蛋白（LMP）,致病性,EB病毒在人群中廣泛感染，35歲感染率達90以上主要通過唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染EB病毒在口咽部上皮細胞內增殖，然后感染B淋巴細胞，感染的B淋巴細胞進入血循環(huán)可造成全身性感染病毒可長期潛伏,1、傳染性單核細胞增多癥,一種急性淋巴組織增生性疾病，多見于青春期初次感染EBV后發(fā)病三個典型癥狀為發(fā)熱、咽炎和淋巴結腫大隨病情發(fā)展可出現(xiàn)肝脾腫大、肝功能異常，外周血單核細胞增多,并出現(xiàn)異型淋巴細胞,所致疾病,2、非洲兒童惡性淋巴瘤（BURKITT淋巴瘤，BL）,多見于5～12歲兒童中非新幾內亞和美洲溫熱帶地區(qū)，呈地方性流行好發(fā)部位為顏面、腭部所有BL病人血清均含EBV抗體，其中80以上滴度高于正常人在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)EBV基因組,3、鼻咽癌,一種常見上皮細胞惡性腫瘤多發(fā)生于中老年人在所有病例的癌組織中有EBV基因組存在和表達，病人血清中有高效價EBV抗原（主要VCA和EA）的LGA抗體4、淋巴增生性疾病免疫缺陷患者易發(fā)生EBV感染誘發(fā)的淋巴增生性疾病，并可致死。,微生物學檢查,EBV分離培養(yǎng)困難血清學診斷EBV特異性抗體的檢測鼻咽癌輔助診斷異嗜性抗體凝集試驗傳染性單核細胞增多癥輔助診斷特異性抗原及EBV核酸檢測,防治原則,疫苗我國用基因工程方法構建的同時表達EBVGP320和HBSAG的疫苗，重點使用在鼻咽癌高發(fā)區(qū)GP350膜蛋白疫苗，正在英國大學生中作小規(guī)模接種，以期觀察該疫苗是否能降低傳染性單核細胞增多癥的發(fā)病率治療阿昔洛韋和丙氧鳥苷對抑制EBV復制有一定療效,

簡介：山東大學附屬濟南市傳染病醫(yī)院山東省肝病診療中心陳士俊,特殊乙肝人群的抗病毒治療及抗病毒藥物進展,一、特殊人群抗病毒治療二、抗病毒藥物研究進展,慢性HBV攜帶者非活動性HBSAG攜帶者代償期肝硬化患者失代償期肝硬化患者HBV相關肝衰竭HBV感染的原發(fā)性肝癌,特殊人群的抗病毒治療,HBV相關肝移植育齡期慢性乙型肝炎接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療兒童慢性乙型肝炎合并HCV或HIV合并腎臟疾病合并自身免疫性甲狀腺疾病,慢性乙型肝炎自然史,免疫活動期,免疫控制期,免疫逃逸期,監(jiān)測,免疫耐受期新西蘭埃德加內（EDGANE）等進行了一項隨機對照、雙盲的臨床研究，對該人群的抗病毒療效進行評估。126例免疫耐受期CHB患者，隨機接受替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合恩曲他濱治療192周，結果顯示，192周時，兩組HBVDNA40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也強烈建議做肝組織學檢查確定其是否抗病毒治療。非活動性HBSAG攜帶者一般不需抗病毒治療，定期隨訪。慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版EASL2012,慢性HBV攜帶者和非活動性HBSAG攜帶者,911PEGIFN方案可用于代償良好的肝硬化患者，效果與CHB患者類似A1。推薦應謹慎用藥，并密切監(jiān)測，以避免并及早診斷肝臟失代償912NA類藥物中首選TDF或ETVA1914即使NA類藥物治療獲得病毒學緩解，仍有必要監(jiān)測HCCA1,91代償性肝硬化患者的治療,921應由肝病?？菩〗M治療失代償性肝硬化，其抗病毒方案較為復雜，且患者可能正在等待肝移植手術A1922所有HBSAG陽性失代償性肝硬化患者，無論HBVDNA水平如何都應開展抗病毒治療A1923失代償性肝硬化是PEGIFN的禁忌癥A1924TDF和ETV是首選用藥A1，應立即開始治療，無需等待HBVDNA檢測結果925肌酐清除率較低（20分,提示對于MELD評分20的肝硬化患者應慎用ETV干擾素治療可導致肝衰竭，禁忌（AASLD、EASL）需要注意的問題耐藥、監(jiān)測腎功能、肌酸激酶與乳酸酸中毒情況,失代償期慢乙肝肝硬化,HBV相關肝衰竭,一、分類急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭二、HBSAG陽性或HBVDNA陽性盡早使用核苷（酸）類似物抗病毒治療（III）。1對于早、中期HBV相關慢加急性肝衰竭患者,如果HBVDNA陽性即可考慮抗病毒治療2晚期慢加急性、慢性肝衰竭，往往需要進行肝臟移植,只要HBSAG或HBVDNA陽性就應進行抗病毒治療Ⅲ三、藥物LAM、ETV與LDT等抑制病毒作用迅速的核苷酸類似物對于NAS停藥后肝炎復發(fā)導致的慢加急性肝衰竭,可使用原抗病毒藥物或更換其他NASⅢ。,原發(fā)性肝細胞肝癌,HBV相關HCC患者抗病毒治療應綜合患者ALT、HBVDNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案?？共《局委熓走x為IFN，IFNΑ既抗病毒、抗腫瘤，可延遲腫瘤復發(fā)，延長患者的中位生存期I。不能耐受患者選擇NALAM、ADV、ETV與LDT等核苷（酸）類似物I,原發(fā)性肝細胞肝癌,BREITENSTEINS,ETALBRJSURG2009,620例患者META分析病毒性肝炎肝細胞癌患者,2年病死率比較（296﹠450）,,P67LOG10IU/ML，為了降低MCT風險，推薦孕婦在孕2832周開始TDF或LDT治療至產(chǎn)后13個月B21354在母體進行NA類藥物治療期間，不推薦母乳喂養(yǎng)B2APASL2015,應盡可能在妊娠前完成抗病毒治療（在孕前6個月）（III）意外妊娠患者的抗病毒治療抗病毒治療期間意外妊娠的患者，根據(jù)患者所應用的抗病毒藥物而采取不同的處理措施IFN抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠。LAM、LDT患者充分溝通下，繼續(xù)應用ADV、ETV抗病毒治療的患者,可考慮換用LAM或LDT繼續(xù)抗病毒治療Ⅱ。,妊娠患者,妊娠期慢乙肝發(fā)作如何處理,妊娠期婦女即使有慢乙肝活動，絕大多數(shù)表現(xiàn)較輕，一般不進行抗病毒治療（III。通常情況下，不對孕婦進行全程的抗病毒治療，以盡量減少胎兒對治療藥物的暴露。少數(shù)妊娠期發(fā)生肝功能惡化甚至肝功能衰竭的患者，為了防止病情進一步惡化和提高肝功能衰竭孕婦的搶救成功率，則需進行抗病毒治療。,妊娠中出現(xiàn)乙型肝炎發(fā)作者，視病情程度決定是否給予抗病毒治療，在充分告知風險、權衡利弊，患者簽署知情同意書的情況下，可以使用拉米夫定、替比夫定或替諾福韋治療（III）。,妊娠期抗HBV藥物如何選擇,2010中國指南2008AASLD,何時停藥,妊娠結束后沒有必要繼續(xù)長期進行抗病毒治療。因在妊娠結束后的數(shù)月，由于皮質醇水平的快速下降，有些人可出現(xiàn)類似撤除皮質醇后ALT的升高，因此，為了安全，LAM或LDT并不立即停止，最好維持治療23個月，并在停止治療后進行隨訪。對于慢性乙型肝炎患者，在分娩結束后，按照CHB的抗病毒處理原則進行。,如何減少垂直傳播,1、對HBSAG陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，縮短分娩時間，保證胎盤完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。2、新生兒12小時內注射HBIG，不同部位接種乙型肝炎疫苗（降低HBSAG的陽性率8795），間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗。3、妊娠期5個月后HBIG接種，WHO和我國衛(wèi)生部都未建議HBIG接種預防母嬰傳播。4、再次妊娠）若前次妊娠末引起圍產(chǎn)期傳播，則對高病毒載量者（HBVDNA＞107COPIEN/ML）給予抗病毒治療。若前次妊娠發(fā)生圍產(chǎn)期傳播，則本次妊娠圍產(chǎn)期傳播風險較高，無論病毒載量如何,均強烈建議給予抗病毒治療。,,5、國際上大部分產(chǎn)科指南不推薦應用剖宮產(chǎn)來預防圍產(chǎn)期HBV母嬰傳播。6、高病毒載量（1067IU/ML）妊娠婦女，在妊娠后3個月可以服LAM、LDT或TDF是安全的，對于由于阻斷母嬰垂直傳播用藥的患者應當在分娩后3個月內停藥，停藥后應密切監(jiān)測B1。7、母乳喂養(yǎng)抗病毒治療時哺乳的安全性還不清楚，可以放棄哺乳。新生兒出生后12小時內接種乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，母親未服用抗病毒藥物，可母乳喂養(yǎng)（2010中國慢乙肝防治指南）。哺乳期抗HBV治療的婦女，建議不要進行母乳喂養(yǎng)，EASL也強調NA安全性尚不清楚，未明確推薦是否可以哺乳。EASL2012,如何減少垂直傳播,妊娠相關HBV感染,男性抗病毒治療患者生育下一代問題IFN，停藥6個月NAS，目前尚無證據(jù)表明NAS治療對精子以及胎兒的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育下一代。III,2010慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識,接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療的患者,常規(guī)篩查HBSAG，若為陽性，治療前24周開始服用NAS。預防用藥應選擇抑制HBVDNA作用迅速的藥物,如LAM、LDT與ETVHBSAG陰性、HBCAB陽性的患者，應用利妥昔單抗也可激活HBV。故只要HBCAB陽性，在應用利妥昔單抗前即應接受預防性抗病毒治療HBSAG陰性、抗HBC陽性患者，在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細胞毒物治療時，應密切監(jiān)測HBVDNA和HBSAG，若出現(xiàn)陽轉則應及時加用抗病毒治療（III。,接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療的患者,化療和免疫抑制劑治療停止后，應根據(jù)患者病情決定停藥時間（1）基線HBVDNA＜2000IU/ML者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應當繼續(xù)治療6個月III；（2）基線HBVDNA水平較高（＞2000IU/ML）者，持續(xù)治療，最好達到慢乙肝患者同樣的停藥標準III。（3）對于預期療程≤12個月的患者，可以選用LAMI或LDTIII。預期療程更長者，優(yōu)先選用ETV或TDFIII。（4）干擾素有骨髓抑制作用，應當避免選用II3。,1393失代償性肝硬化患兒–參照成人患者A11394患兒伴中度重度活動性肝炎或呈顯著纖維化時，無論ALT水平如何，都應考慮治療A11395慢性HBV感染患兒重度再激活時，無論HBVDNA水平如何，應立即開始治療A1,139慢性HBV感染兒童,1396在兒科年齡段，ALT水平的ULN尚未明確1397對于HBEAG陽性伴血清ALT水平升高（1XULN）的患兒，推薦為期12個月的觀察期C11398對于HBEAG陰性的患兒，在第1年應每3個月檢測ALT和HBVDNA水平，以排除HBEAG陰性肝炎的可能，隨后若處于低水平復制期，可每3個月檢測ALT，每612個月檢測HBVDNAB11399對于肝硬化前期慢性HBV感染患兒，應進行抗病毒治療參見成人患者B1,139慢性HBV感染兒童,13912對于有HCC家族史的患兒，由于其發(fā)生HCC的風險上升，即使出現(xiàn)輕度組織改變，也應考慮進行治療B213913非侵入性方法用于兒科患者檢測的數(shù)據(jù)非常有限，無法取代肝活檢對兒童或青少年患者臨床治療的決策作用C213914美國FDA批準IFNALFA、LAM、ADV、ETV、TDF用于兒童患者。IFNALFA可用于12個月以上的患兒，LAM可用于3歲以上患兒，ADV和TDF可用于12歲以上患兒，ETV可用于16歲以上患者A1,139慢性HBV感染兒童,表14慢性HBV感染兒童患者的耐藥管理,合并慢性腎臟疾病,慢性乙型肝炎合并腎臟疾病患者的抗病毒治療主要包括兩種情況HBV相關腎臟損害，主要為HBV相關腎小球腎炎（HEPATITISBVIRUSASSOCIATEDGLOMERULONEPHRITIS，HBVAG）的抗病毒治療問題；合并其他腎病，主要為慢性腎功能不全、腎移植患者的抗病毒治療問題。1361ETV或LDT可作為慢性HBV感染者伴腎功能不全或腎臟替代治療的一線治療方案。應根據(jù)CR清除率進行劑量調整A11362PEGIFN應避免用于腎移植患者A1,二、抗病毒藥物研究進展,33,HBV生命周期中治療HBV新方案針對的靶點,治療CHB的在研藥物,針對病毒的靶點,病毒進入抑制劑,,針對NTCP受體，抑制病毒感染,裝配效應物,,,影響病毒衣殼穩(wěn)定性，抑制HBV復制,RNA干擾,RNA分子用于抑制基因表達和新生病毒顆粒釋放,新型核苷（酸）類似物,,DNA多聚酶抑制劑,,,HBSAG釋放抑制劑,CCCDNA降解,抑制HBSAGSVPS的釋放并促進免疫應答的恢復,上調APOBEC3A和APOBEC3B導致CCCDNA降解,新型核苷酸類似物,替諾福韋艾拉酚胺富馬酸（TAF）核苷類似物逆轉錄酶抑制劑（NRTIS）,替諾福韋富馬酸脂,替諾福韋,替諾福韋艾拉酚胺,,,,淋巴樣細胞/肝細胞,血漿,腸道,TFV,TFV,TFVMP,TFVDP,TDF/TFV,TDF,,,,,TFV,TDF,TAF,,TAF,CATHEPSINACES1,TAF,TAF,,,,改善了在血漿中的穩(wěn)定性提高了活性成分（TFVDP）向肝細胞的輸送減少了使用劑量降低了系統(tǒng)性TFV暴露劑量,AGARWALKETALAASLD2013MURAKAMIEETALHEPDART2013,CES1羧酸酯酶1DP雙磷酸MP單磷酸,“超級”替諾福韋每天一次口服單藥治療HIV25MGTAF與300MG替諾福韋的抗病毒活性相當，但系統(tǒng)暴露量降低至8較替諾福韋的腎毒性更低并且有利于HBVHIV共感染的病人,AGARWALKETALAASLD2013,替諾福韋艾拉酚胺富馬酸（TAF）核苷類似物逆轉錄酶抑制劑（NRTIS）,2項臨床3期、隨機分組、雙盲研究首要終點（非劣效性邊際為10）48周，HBVDNA29IU/ML次要終點骨密度腎臟指標,TAF25MG,TDF300MG,21隨機分組,開放標簽TAF,96周,144周（3年）,研究1HBEAGN864,研究2HBEAGN390,GSUS3200108–CLINICALTRIALSGOVNCT01940341GSUS3200110–CLINICALTRIALSGOVNCT01940471,TAF臨床III期研究,BESIFOVIR（LB80380）,無環(huán)核苷膦酸酯有效治療初治和LAM耐藥患者亞洲多中心臨床II期研究BESIFOVIR90MG、150MG治療48周，與05MGETV相比顯示為非劣效性未出現(xiàn)耐藥突變或腎毒性BESIFOVIR組需要補充口服左旋肉堿（BESIFOVIR唯一明顯的副作用就是血漿中左旋肉堿水平的下降，需要及時補充肉堿）,LAICLETALGUT2013,作用HBV復制周期其他靶位藥物,發(fā)現(xiàn)HBV的功能性受體（NTCP）,北京國家生命科學研究所的科研人員（NIBS）發(fā)現(xiàn)了一種乙肝病毒（HBV）感染的功能性受體開啟了未來高通量藥物篩選之門也揭示了治療HBV感染及其相關疾病的一個重要的新靶點,YAN,HUAN,ETALELIFESCIENCES1（2012）,抑制HBV感染,前S1區(qū)的受體結合位點能夠特異性的與鈉?；悄懰猁}共轉運多肽（NTCP）發(fā)生相互作用，這是一種主要表達在肝臟的多功能跨膜轉運蛋白,024,024（ΜM）,MYR47/WTB,MYR47/N9KB,HBEAG（）,MYRCLUDEXB,源自HBV包膜的化學合成脂肽，在細胞培養(yǎng)環(huán)境中阻斷病毒感染（HEPARGVOLZETALJHEP2013,治療HBV新藥ARC520,ARC520以SIRNA為基礎的治療慢性HBV感染，原理是通過RNA干擾封閉乙肝病毒某些蛋白的表達，造成病毒無法增殖，然后再利用機體的免疫系統(tǒng)對剩余病毒進行清除美國FDA已批準繼續(xù)推進ARC520的一項多劑量IIB期臨床研究HEPARC2004。目前，ARC520正處于II期臨床開發(fā)，該藥每月注射一次，具有功能性治愈乙肝的潛力。,RNA干擾/基因沉默,治療HBV新藥ARC520,HEPARC2004是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、多劑量IIB期研究。研究設計,,3個月,12例接受ETV或者TDV的慢性免疫活動期HBV感染者,主要目標是評估患者經(jīng)3劑ARC520治療后，乙肝病毒（HBV）水平的下降幅度。臨床II期研究ARC520HBSAG水平由基線值2MG/KG下降的平均幅度為22，未發(fā)生治療相關的副作用,BILLIOUDETALEASL2014,YUENERALAASLD2014,裝配（核衣殼蛋白）抑制劑,衣殼蛋白抑制劑通過干擾核衣殼的穩(wěn)定性和/或阻斷RNA包裝，產(chǎn)生缺乏遺傳信息的空衣殼，從而破壞HBV的生命周期臨床前研究顯示HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDINEHAP’SBAY414109和GLS4和PHENYLPROPENAMIDEAT61和AT130家族的化合物均可抑制HBV復制NVR3778是一種直接的HBV衣殼蛋白抑制劑臨床1A期研究在志愿者中未出現(xiàn)不良事件臨床1B期研究正在進行中，用于評估劑量相關安全性、藥代動力學、抗病毒活性，以及與PEGIFN聯(lián)合用藥的可行性,STRAYPNAS2005,FELDANTIVIRALRES2007,WUJCHEMOTHER2008,WANG2014ANTIVIRALTHERAPY,GANEAASLD2014,HBSAG釋放抑制劑,HBSAG有抑制免疫系統(tǒng)反應的作用，從而可能導致慢性持續(xù)性HBV感染。REP9AC（HBSAG釋放抑制劑）可作用于與病毒進出細胞相關的病毒糖蛋白，抑制被感染的肝細胞釋放HBSAG，使慢性乙肝患者很快產(chǎn)生對HBV感染的免疫控制。在亞臨床研究中顯示，在應用該藥物治療2周或4周后，可發(fā)生HBSAG血清學清除，55的受試動物獲得持續(xù)病毒學應答（SVR）。目前REP9AC的療效正在通過臨床試驗進行評估。,ALMAHTABMETALAASLD2012,CCCDNA降解/沉默/清除,LTBR激活劑能促進CCCDNA降解,,LTBR激活劑通過激活LTBR，不僅能抑制HBVHEPARG細胞及HBVPHH細胞中HBSAG、HBEAG、HBVDNA的表達，還可促進細胞內CCCDNA的降解。LTDR激活劑可能是未來抗HBV治療的策略之一。,51,LUCIFORAETALSCIENCE2014,CCCDNA降解/沉默/清除,激活APOBEC蛋白，誘導CCCDNA脫氨基及其后續(xù)降解激活淋巴毒素Β受體LTΒR上調APOBEC3B，IFNALPHA上調APOBEC3A體內和體外激活LTΒR都顯示，在停止治療后仍能發(fā)揮作用，持續(xù)抑制CCCDNA水平鑒于長期活化作用可能導致HCC，因此期待LTΒR激動劑的長期人體實驗數(shù)據(jù)在LTΒR激活后使用NA可能在有效療程內實現(xiàn)清除CCCDNA庫,LUCIFORAETALSCIENCE2014,針對CCCDNA的治療包括干擾素，淋巴毒素Β受體（LTΒR）激動劑，RNA靶向（RNA干擾和外部引導序列）鋅指核酸酶和磺酰胺類化合物直接破壞CCCDNA，抑制RCDNA轉換為CCCDNA，以及針對CCCDNA的表觀遺傳控制CRISPR采用針對DNA保守區(qū)域的序列特異性的靶向RNA，引導核酸酶在此位點切割DNA，CRISPR策略有望用于人體基因治療，并有助于針對HBV之類具有穩(wěn)定病毒基因組的病毒感染傳統(tǒng)的抗病毒治療，尤其是新藥的上市，已經(jīng)可以把HBVDNA控制在不可檢測的水平，但是這些患者因為CCCDNA存在復發(fā)的可能，在此基礎上，如果聯(lián)合CCCDNA靶向治療，有可能達到感染肝細胞的免疫清除。,KENNEDYETALVIROLOGY2015DRUGDISCOVERYTODAYVOLUME20,NUMBER5,MAY2015,CCCDNA降解/沉默/清除,CRISPR規(guī)律成簇間隔短回文重復,針對機體的免疫學治療,PEGIFNLAMBDA,,III型干擾素，通過免疫調控等抑制病毒復制,TLR激動劑,,,通過先天性免疫活化的激活誘導抗病毒反應,治療性疫苗,誘導、激活CD4和CD8T細胞應答,阻斷PD1,PDL1,,阻斷抑制信號和/或激活共刺激信號,48周,PEGIFNLAMBDAVSALFA治療1年后的HBEAG血清學轉換率,PEGIFNLAMBDA180ΜG（N80）,PEGIFNALFA180ΜG（N83）,14/80（18）,14/83（17）,11/80（14）,25/83（30）,停藥后24周,基線,,,,,CHANHL,ETALEASL2014,PEGIFNLAMBDA對HBVDNA和QHBSAG表現(xiàn)出更強的早期療效，然而，停藥后24周，ALFA的HBEAG血清學轉換率較高。,TOLL受體（TLR）7激動劑,TLR7是一種在漿細胞樣樹突狀細胞（PDC）和B細胞內涵體室內的模式識別受體通過先天性免疫活化的激活誘導抗病毒反應GS9620在若干動物模型中顯示為強效的口服TLR7激動劑GS9620治療HBV感染的黑猩猩顯示HBVDNA和HBSAG顯著下降在84例患者中顯示良好的安全性和耐受性，在外周血中觀察到顯著的劑量依賴性ISG15MRNA降低,LANFORDRETALGASTROENTEROLOGY2013GANEEETALAASLD2013,GS9620治療HBV感染的黑猩猩顯示HBVDNA和HBSAG顯著下降,LANFORDR,GASTROENTEROLOGY2013,治療性疫苗TARMOGEN/GS4774,TARMOGENS由轉基因酵母生成，表達一種或或多種與疾病相關的抗原激活T細胞特異性靶向清除帶有相同靶點抗原的感染細胞在健康志愿者中可激活針對重組抗原和多肽的免疫應答（與宿主HLA等位基因無關）；耐受性良好在病毒抑制的慢性乙肝患者中正在進一步評價GS4774,GAGGARETALAASLD2013,GS477重組抗原,基于非復制型E1和E3缺失人腺病毒血清5型融合蛋白HBV核心區(qū)（截短型）與發(fā)生基因缺失和突變的多聚酶（全長）及2段特定的HBSAG區(qū)段相融合（基因D型序列）可以在小鼠體內誘導強效、多特異性的持續(xù)、交叉T細胞應答已在人體首次開展臨床1期試驗,832,治療性疫苗TG1050,DIONETAL2013JVIROL,CHB的治療性疫苗,無法清除CHB患者中的病毒是由于在病毒抗原特異性T細胞和APC上高水平表達程序性死亡分子1（PD1）及其配體（PDL1/B7H1）在體外阻斷PD1/PDL1相互作用可以逆轉此類耗竭的細胞因子生成，令HBV特異性T細胞重新增殖,逆轉耗竭的HBV特異性T細胞,已上市藥物的聯(lián)合,如何通過聯(lián)合治療提高應答率何為最佳聯(lián)合方案,關于IFN與核苷（酸）類似物聯(lián)合方案的討論從未停止過關于IFN與核苷（酸）類似物聯(lián)用的臨床研究，目前僅能提出有限的證據(jù)，證明聯(lián)合方案可以比PEGIFN單藥方案帶來更多獲益,PEGIFN,核苷（酸）類似物,,,,從基線的變化均值（LOG10IU/ML）,TDFVSPEGIFNVS聯(lián)合方案HBSAG血清學水平的變化,3例患者在48周開始再次治療，排除在48周計算之外。誤差線代表在95置信區(qū)間,TDFPEG16WK→TDF32WK,TDFPEG48WK,03LOG,PEG48WK,TDF120WK,05LOG,08LOG,11LOG,,,P001,,P016,P001,MARCELLINETALAASLD2014,NEWSWITCH研究NUCS治療獲得部分應答者序貫PEGIFN治療可實現(xiàn)較高HBSAG清除率,HUP,RENHAASLD2014BSTRACTLB10RENHAPASLSTC2014ORALRENHEASL2015ORAL,NEWSWITCH研究24周HBSAG定量水平可預測48周HBSAG清除,48周HBSAG清除的患者比例,24周HBSAG定量（IU/ML）,P00001,46/95,1/176,HUP,RENHAASLD2014BSTRACTLB10RENHAPASLSTC2014ORALRENHEASL2015ORAL,未來治療HBV的方向,CCCDNA抑制劑,抗病毒藥物,預防病毒散播和CCCDNA再擴增,激活抗病毒免疫活性或緩解免疫系統(tǒng)壓力,清除或擾亂CCCDNA合成,免疫激活劑,HBV抗原抑制劑,抑制其他HBV生命周期中所需組分（進入細胞或細胞內散播、衣殼、HBX、HBSAG）,,HBV功能性治愈,,,,THANKYOU,

簡介：熱毒寧注射液在“退熱抗病毒”方面的臨床應用的心得體會,中山市坦洲醫(yī)院霍守道,分享內容,病例分享熱毒寧的組方、功效及藥理作用熱毒寧在全科的應用臨床使用注意事項,病例分析1,1梁某文，男性，9歲，發(fā)熱2天門診就診。高熱，咽喉痛，全身酸痛，余無不適。病人第一天晚上在其他醫(yī)院就診，體溫查得392℃，醫(yī)生診斷上呼吸道感染，開口服藥物磷酸奧斯他韋顆粒，熱速清顆粒，布洛芬混懸液等。病人回家后服藥，第二天早上精神狀態(tài)感覺不錯，溫度降至378℃。但是當天下午6點左右又見高熱，自行量得體溫395℃。于是病人轉到我院求醫(yī)。,,查體T39℃，咽充血，扁桃體腫大。血常規(guī)WBC139G/L。診斷急性化膿性扁桃體炎治療熱毒寧10ML抗生素聯(lián)合治療，配合其他口服藥物口服。治療后病人熱度退減，情緒穩(wěn)定。復診無發(fā)熱，癥狀減輕，改口服藥物治療。,病例分析2,肖某，男，35歲，腹痛，2015年,11月26日入院入院癥狀上腹疼痛，食欲不振，惡心嘔吐，伴隨腹瀉。入院體征體溫38℃，上腹部或臍周有輕壓痛。無反跳疼及肌緊張。診斷急性腸胃炎。,,,血常規(guī)WBC54G/L治療措施熱毒寧西咪替丁復方氨林巴比妥患者治療后疼痛減輕，體征正常。,病例小結,發(fā)熱是呼吸系統(tǒng)疾病最常見的臨床癥狀之一，上、下呼吸道感染均引起發(fā)熱；熱毒寧快速退熱、不反彈,療效顯著；熱毒寧可對抗多種病毒、細菌，可廣泛用于感染性疾?。粺岫緦幣R床應用范圍廣泛，安全可靠。,熱毒寧注射液產(chǎn)品概述,【成分】青蒿、金銀花、梔子【功能主治】清熱、疏風、解毒。用于外感風熱所致感冒、咳嗽，癥見高熱、微惡風寒、頭痛身痛、咳嗽、痰黃；上呼吸道感染、急性支氣管炎見上述證候者。【規(guī)格】每支裝10ML【用法用量】靜脈滴注。上呼吸道感染患者療程為三日，急性氣管－支氣管炎患者療程為五日；或遵醫(yī)囑。,建議本品使用后需用5葡萄糖注射液或09氯化鈉注射液沖洗輸液管后，方可使用第二種藥物。,【禁忌】對本品過敏者禁用。對聚山梨酯80過敏者禁用。孕婦、哺乳期婦女禁用?！举A藏】避光保存，置陰涼處?！景b】安瓿，紙盒。2支/盒；5支/盒；6支/盒；10支/盒。【有效期】18個月。,功能主治,三種成分在藥物動力學上無相互影響，在藥效上可相互協(xié)同。上述諸藥合為一劑，具有解熱、抗病毒、抗細菌、增加免疫等藥理作用。臨床前研究已證實熱毒寧注射液具有明顯的抗病毒抗菌作用，對多種呼吸道病毒株培養(yǎng)細胞病變均有明顯的抑制作用，對多種細菌菌株的生長亦有一定的抑制作用，有較好的抗炎、解熱功效，能有效地增加機體的免疫功能，提高抗病能力。本品用于外感風熱所致發(fā)熱、咳嗽，癥見發(fā)熱、微惡風寒、頭痛身痛、咳嗽，痰黃。,熱毒寧的六大藥理作用,,,,,,,解熱,抗病毒,抗菌,抗炎,提高免疫,鎮(zhèn)痛,藥理作用,熱毒寧的功效及藥理作用,15,熱毒寧對大腸桿菌引起的大鼠發(fā)熱、三聯(lián)疫苗引起家兔發(fā)熱均有明顯解熱作用作用機制能抑制致熱動物模型腦脊液和血漿中CAMP的升高及血漿中內生致熱原IL1的升高,熱毒寧,,,解熱作用,16,熱毒寧強效對抗多種病毒流感病毒（甲型H1N1流感病毒）、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、柯薩奇病毒（CDC疾控中心及南京醫(yī)科大學微免實驗室）人類A型輪狀病毒（中國疾病預防控制中心CDC）EV71病毒（中國疾病預防控制中心CDC）作用機制,抗病毒作用,17,熱毒寧注射液抗病毒作用,廣譜抗病毒抗病毒物質基礎明確,熱毒寧通過阻斷病毒與細胞的粘附過程殺滅病毒臨床試驗證明，熱毒寧注射液對病毒性疾病療效顯著,熱毒寧在全科的應用,呼吸道感染90以上由病毒感染引起，主要有流感病毒（甲、乙）、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、埃可病毒、腺病毒、鼻病毒、麻疹病毒、風疹病毒等，病原及其毒素作為致熱原，產(chǎn)生發(fā)熱效應，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、鼻塞、流涕、咳嗽，咽痛、食欲減退、精神不振等癥狀。,熱毒寧對金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌、肺炎鏈球菌均有較強抑制作用；有研究顯示熱毒寧通過抑制炎性因子IL8、IL10、TNFΑ含量升高，抑制內毒素性兔急性肺損傷的發(fā)生與發(fā)展；這給熱毒寧注射液在肺部炎癥的應用提供了有利的證據(jù)。,熱毒寧聯(lián)合抗生素控制細菌感染性疾病，療效優(yōu)于單獨使用抗生素治療，不良反應少，臨床研究也表明，熱毒寧注射液對多種呼吸道病毒株致培養(yǎng)細胞病變均有明顯的抑制作用，對多種細菌菌株的生長亦有一定的抑制作用，能有效地增加機體的免疫功能，提高抗病能力。從而達到配合其它藥物縮短療程。盡早恢復免疫平衡，徹底清除病原菌，防止復發(fā)及并發(fā)癥的目的。,21,上呼吸道感染流行性感冒急性氣管支氣管炎,針對病因，快速殺滅病毒，治療上呼吸道感染引起的鼻塞，快速緩解由炎癥引起的鼻粘膜充血、水腫現(xiàn)象，減輕鼻塞帶來的不適感。減少內生致熱源的產(chǎn)生、作用于體溫調節(jié)中樞、減少產(chǎn)熱三重機制快速退熱，作用持久無體溫反彈。抵御入侵、阻斷復制、切斷裝配、阻止釋放，4大環(huán)節(jié)抵御病毒對細胞的傷害并殺滅病毒，從根源上阻止病情的迅猛發(fā)展。減少炎癥因子的產(chǎn)生，降低炎癥因子的作用，減低局部血管通透性，減少肺部炎性刺激、保護肺組織，改善肺部通氣換氣功能，提高血氧分壓，改善患者發(fā)紺、喘憋、喘息、氣促、呼吸困難等癥。平喘、鎮(zhèn)咳、祛痰，改善患者不適感。減少肺部炎性刺激、保護肺組織，緩解肺部癥狀。,手足口病,急性肺炎,病毒性腹瀉,急性痛風性關節(jié)炎,通過抗病毒、抗炎作用，減輕病毒對皮膚系統(tǒng)的損傷，減輕炎癥損傷引起的疤痕、粘連，改善患者疤疹、皰疹、皮疹等癥狀。減少內生致熱源的產(chǎn)生、作用于體溫調節(jié)中樞、減少產(chǎn)熱三重機制快速退熱，作用持久無體溫反彈，防止體溫快速升高對人體的傷害。減少炎癥因子的產(chǎn)生，降低炎癥因子的作用，減低局部血管通透性，減少肺部炎性刺激。改善肺部通氣換氣功能，提高血氧分壓，改善患兒發(fā)紺、喘憋、喘息、氣促、呼吸困難等癥狀具有中樞神經(jīng)細胞保護作用，抵御病毒對神經(jīng)細胞的損傷；降低高熱對中樞神經(jīng)細胞的損傷，防止患兒出現(xiàn)高熱驚厥。,熱毒寧注射液臨床應用,臨床使用注意事項,用藥劑量、藥物配伍、患者體質。辨證施治，正確掌握適應證、用量和療程，使藥性與病情相符用藥前應對注射劑進行必要的質量檢查，注意批號是否過期、有無沉淀混濁、色澤有無變化、有無漏氣、瓶身有無裂紋。熱毒寧注射液除了可與說明書規(guī)定的溶媒（如葡萄糖注射液，氯化鈉注射液）配伍外，一般不宜與其他藥品配伍使用。,謝謝祝愿各位醫(yī)學工作者康健快樂，緣長人壽,

簡介：豬繁殖與呼吸綜合征病毒PRRSV,PRRSV屬于尼多病毒目、動脈炎病毒科，該科還包括馬動脈炎病毒（EAV）、鼠乳酸脫氫酶增高癥病毒（LDV）、猴出血熱病毒（SHFV）,一、豬繁殖與呼吸綜合征病毒的分類地位,豬繁殖與呼吸綜合征PRRS，又稱藍耳病1987年首次暴發(fā)于美國北卡羅納州“神秘病”，導致至少100萬頭豬死亡1991年，PRRS席卷歐洲大陸1996年，PRRS在我國首次爆發(fā)；同年，丹麥再次暴發(fā)PRRS，全國4050的母豬出現(xiàn)流產(chǎn)、死胎和斷奶前仔豬的大量死亡2000年，美國再次大爆發(fā)PRRS，并將其列為當前最嚴重的豬病毒性傳染病目前，PRRS遍及世界養(yǎng)豬國，并呈流行態(tài)勢,二、PRRSV的發(fā)現(xiàn)與流行,三、豬繁殖與呼吸綜合征的危害,母豬早產(chǎn)、流產(chǎn)、死胎、弱仔公豬精液品質下降初生仔豬高死亡率其它年齡豬呼吸系統(tǒng)疾病,根據(jù)美國農業(yè)部2005年統(tǒng)計的資料表明，2004年，藍耳病導致的直接經(jīng)濟損失為56032億美元。（NEUMANNETALJAMVETMEDASSOC2005AUG1227338592。,豬繁殖與呼吸綜合征的危害,2006年，高致病性PRRS在我國10多個省市大規(guī)模爆發(fā)，至少200萬頭豬發(fā)病，不僅對我國養(yǎng)豬業(yè)造成巨大的經(jīng)濟損失，而且導致了嚴重的環(huán)境問題。,自2009年6月份以來，安徽、湖北等地出現(xiàn)PRRS疫情，分析了611月份從安徽、湖北、湖南等省份采集的394頭發(fā)病豬的感染情況，發(fā)現(xiàn)高致病性PRRSV變異株陽性率為756。,四、PRRSV病毒粒子與基因組,PRRSV為有囊膜的單股正鏈RNA病毒病毒粒子呈球形，直徑為4883NM，平均大小為5065NM核衣殼直徑2530NM，核衣殼呈二十面體對稱外繞一脂質雙層膜，囊膜表面有明顯的纖突,PRRSV病毒粒子,藍耳病病毒基因組組成與復制,主要結構蛋白GP5,GP5蛋白由ORF5編碼，是PRRSV最主要的保護性抗原?？笹P5的單抗能中和病毒,而且目前唯一確定的中和表位位于GP5的胞外區(qū)，是研究PRRS新型疫苗的良好目標基因。,主要結構蛋白M,M蛋白由ORF6編碼，是PRRSV中最保守的蛋白，是一種非糖基化蛋白。與GP5通過二硫鍵連接形成異源二聚體,主要結構蛋白N,N蛋白即核衣殼蛋白，由ORF7編碼，免疫原性極強，但針對此蛋白的抗體均是非中和性的抗體。甚至有研究表明桿狀病毒表達的N蛋白不僅不能提供保護，反而對保護有干擾作用?？赡艿脑?非結構蛋白,解析非結構蛋白的結構與功能是目前研究的重點,EAV非結構蛋白研究,五、PRRSV的生物學特性,一種血清型，兩種基因型（歐洲型、美洲型），兩種基因型間的全基因組序列同源性僅為5060，但臨床表現(xiàn)、病理變化非常相似（是如何進化的）具有比較嚴格的宿主細胞特異性，在體內，肺泡巨噬細胞是其主要靶細胞通過受體介導的內吞侵入細胞。目前已經(jīng)確定的受體主要有硫酸乙酰肝素、唾液酸粘附素、CD163,六、PRRSV的4大特征,1、高度變異2、免疫抑制3、持續(xù)感染4、抗體依賴性增強,（1）高度變異,豬藍耳病病毒基因組結構,19962009年國內PRRSV分離株基因組的遺傳進化，揭示我國PRRSV存在4個亞型,代表毒株疫苗株CH1A株HB12002株JXA1株,19962009年中國分離株全基因組聚類分析（67株PRRSV）,19962009年中國分離株ORF5基因進化樹分析496株PRRSV的ORF5序列,19962009年國內PRRSV分離株ORF5基因的遺傳進化，發(fā)現(xiàn)GP5蛋白不僅存在抗原漂移,HPPRRSV的溯源1,HPPRRSV的溯源2,BASEDONGP52002,BASEDONGP52006,BASEDONGENOMEANDGP52009,疫苗株,CH1AHB1,HB1強毒株,疫苗株,CH1A,,HB1,,HPPRRSV,LIETAL,2010,HPPRRSV的溯源3,藍耳病病毒在我國高度變異病毒本身的特性（RNA病毒）突變、缺失、插入免疫壓力疫苗/疫苗、強毒/強毒、強毒/疫苗株間的重組,（2）免疫抑制,TEMPORALSEQUENCEOFEVENTSAFTERINFECTIONOFAPIGWITHPRRSVFROMLOPEZETAL,2004,中和抗體,細胞免疫,PRRSV抑制干擾素等天然免疫反應PRRSV編碼蛋白誘導的細胞免疫能力也不強,抑制細胞免疫,非中和表位的誘騙效應過度糖基化的屏蔽效應,抑制體液免疫,在GP5胞外區(qū)的誘騙表位與中和表位間插入輔助序列PADRE，使中和表位充分展示，可顯著增強中和抗體和細胞免疫產(chǎn)生。,（3）持續(xù)感染,病毒血癥是檢測PRRSV持續(xù)感染的一個重要指標,PRRSV具有持續(xù)感染特性人工感染豬體內后，可以從肺、血清、淋巴組織中分離到病毒，至少可以存在68周。但不同課題組的研究結果不是很一致，最長的報道可以持續(xù)500天以上,（4）抗體依賴性增強,病毒感染都是從黏附于細胞表面開始的,黏附是通過病毒表面蛋白與靶細胞上特異性受體和配體分子的相互作用來完成的。病毒表面蛋白的特異性抗體常?？梢宰枰诌@一步驟,將病毒“中和”,使其失去感染細胞的能力。在有些情況下,抗體在病毒感染過程中卻發(fā)揮相反的作用,它們協(xié)助病毒進入靶細胞,提高感染率,這一現(xiàn)象就是抗體依賴性增強作用ANTIBODYDEPENDENTENHANCEMENT,ADE。,感染中存在抗體依賴性增強作用的病毒,ADE的可能機制,ADE的存在是PRRSV疫苗研制的難點,世界首個“人造生命”“辛西婭”,美國生物學家克雷格文特爾制造生命的過程,“辛西婭”顯微圖,

簡介：認知障礙與癡呆,,認知功能,執(zhí)行功能,情緒行為,社會行為,神經(jīng)心理,語言,視空間,抽象概念,定向,注意,記憶,執(zhí)行功能,遺忘綜合癥,損傷近記憶，全般性的遺忘GLOBALAMNESIA剩余程序記憶SPAREDPROCEDURALMEMORY保持瞬時記憶PRESERVEDIMMEDIATEMEMORY保持長時記憶PRESERVEDREMOTEMEMORY一般的認知動能完整可能有時間地點的定向障礙可以交談但受影響主要由于雙側的海馬損害造成的,這類病人永遠生活在現(xiàn)在時，當時的對話可以是完整的、智慧的、而且推論正確。但是到談話結束的時候卻不記得剛才交談的任何事。檢測智商他們可以得高分，但是檢測結束他們就不記得剛才檢測的內容了。遺忘綜合癥的病人的主動記憶趨向于保留。,短暫性全腦遺忘TRANSIENTGLOBALAMNESIA,TGA,病例報告始于1956年認知完整的人突然短時記憶缺失持續(xù)數(shù)小時到24小時。期間逆行遺忘和順性遺忘同時存在，之后逆行遺忘期明顯縮短，遺留一個永久的記憶缺口?；疾∑陂g重復提問，尤其關于其環(huán)境。瞬時記憶正常，影響交談一般的神經(jīng)系統(tǒng)檢查是正常的見于復雜部分性癲癇，偏頭痛，可能影響雙側海馬的TIA，藥物中毒，酒精中毒的戒斷，以及小的頭外傷。,重要癥狀,自發(fā)語言情感語言,失語非失語,失語,外側裂失語綜合征BROCA失語傳導性失語WERNICK失語,經(jīng)皮質失語經(jīng)皮質運動性失語經(jīng)皮質感覺性失語經(jīng)皮質傳導性失語,皮層下失語綜合征（MARRIED四方區(qū)失語）丘腦失語底節(jié)失語,忽視癥候群,偏側視覺忽視病覺忽視肢體忽視感覺忽視,其他癥狀,視空間障礙視覺失認病理性持續(xù)計算障礙失用執(zhí)行功能障礙,認知障礙的常見癥狀,糊涂記憶力減退錯認、誤用等認知障礙的癥狀DOC,“全和無”波動替代,可交流無抑郁意識清無譫妄,親切和藹當?shù)爻ＤＶ笇дZ嚴格,認知功能評價原則,病人,醫(yī)生,環(huán)境,認知功能評價,篩查確認有嚴格的指導語，有中國人正常值。環(huán)境與綜合成套認知功能評價對照,,MMSE簡易智能狀態(tài)檢查DOC,篩查測驗用時約10分鐘1975年1218998FOLSTEIN,M,FOLSTEIN,SMCHUGH,PJOURNALOFPSYCHIATRICRESEARCH,總分30分定向10分注意和計算5分短時記憶3分語言9分瞬時記憶3分詞間隔1秒,MOCA敏感性特異性,更全面更客觀，如記憶的五個詞與最小記憶跨度畫鐘的敏感接龍測驗立體臨摹歸類,MOCATESTGAO090619PDFFBACMNAAJKLBAFAKDEAAAJAMOFAAB以“發(fā)”字開始的組詞，以F為首的字詞,ADL過去四周，最經(jīng)常的狀態(tài)，最好的表現(xiàn),獨立完成完全獨立完成有些困難語言提示或實物幫忙，需要占用照料者的時間需要幫助需要其他人動手或身體幫助。無法完成完全依賴照料者,比如進食3可以用筷子2只能用匙1用手0喂食,北京協(xié)和醫(yī)院認知功能評價手冊（中國正常值）,每項認知功能有三種以上的檢測15SDMCI25SDCI成套測驗,視空間檢查,取物影像臨摹積木重疊自由險段,認知障礙的判定,與過去相比的下降輕度認知障礙15SD認知障礙25SD,正常老化成功老化,良性老年遺忘、年齡相關的記憶下降（AAMI，年齡相關的認知下降。,輕度認知功能障礙MILDCOGNITIVEIMPAIRMCI15SD,一個臨床概念。用于描述老化與癡呆之間的狀態(tài)。一般的認知功能以及日常生活能力保持良好。遺忘型MCI診斷標準包括沒有癡呆，主訴/他訴記憶損害,神經(jīng)心理檢查有記憶損害。其他輕度認知障礙執(zhí)行功能障礙為主或視空間認知障礙為主等,智力障礙獲得的多個認知損害、下降,適應能力下降影響社會生活能力,附小于17歲的或發(fā)育中的智力低下為精神發(fā)育遲滯,癡呆的概念,一組嚴重認知功能缺陷或衰退的臨床綜合征，如進行性思維、記憶、行為和人格障礙等可伴隨精神運動功能癥狀，損害達到影響職業(yè)、社會功能或日常生活能力的程度。記憶、定向、概括、學習能力、視空間知覺、語言功能、結構性運用、高級執(zhí)行功能（如計劃、組織、按程序/秩序活動），全部受損。MERRITSNEUROLOGY,癡呆的診斷,臨床過程、癥狀、體征神經(jīng)心理評價輔助檢查影像，腦電圖，SPECT、PET、生物標記。病理確定診斷,迷茫,癡呆AD,癡呆分類按病因,變性病阿爾茨海默病AD、路易氏體癡呆、亨廷頓氏病、額顳葉癡呆、嗜銀顆粒病AGD、朊蛋白病多種原因同時存在血管性癡呆阿爾茨海默病/FTD，正壓性腦積水阿爾茨海默病腫瘤以及其他原因顱內占位性病變5腫瘤及硬膜下血腫）交通性腦積水15,,癡呆分類按病因分類,炎性感染性、免疫炎性艾滋病、朊蛋白病、霉菌腦膜炎單皰腦炎、梅毒螺旋體等。BALO、ADEM，血管炎、自身免疫性腦炎代謝維生素B12缺乏酒精中毒，肝豆狀核變性，臘樣脂褐質沉積病，腦腺黃瘤病，白質營養(yǎng)不良，線粒體病。血管病腦血管病性癡呆CAA，CARDISIL,皮層性癡呆阿爾采默氏病額顳癡呆路易氏體癡呆,皮層下癡呆進行性核上性麻痹亨廷頓氏舞蹈血管病、感染、炎癥影響基底節(jié)等。白質病變,癡呆分類按累積部位,阿爾茨海默病ADALZHEIMERDISEASE,1906德國ALZHEIMER報告51歲婦女最常見的癡呆患病率小于65歲小于1；大于65歲510；大于85歲3040。發(fā)病率小于65歲者每年新發(fā)病例小于1，大于85歲以上組每年新發(fā)病例6病程平均10年，一般4至16年，女人的存活期更長。,發(fā)病機制,“Β淀粉主義者”AMILOIDYSM）APP，Δ分泌酶，AΒ42，AΒ40，可溶性、不可溶性AΒ片斷OLYGOMER“TAU主義者”TAUNISM）過磷酸化的微管蛋白TAU。,臨床起病隱襲,典型的首發(fā)癥狀記憶減退。近記憶損害突出。學習新信息的能力損傷。后期也可以損傷遠期記憶。常常被忽視。合并存在一個或多個認知障礙語言、視空間、運用、執(zhí)行功能等。行為邏輯紊亂。精神妄想錯覺幻覺持續(xù)慢性進展，但有時可以“穩(wěn)定”1年或2年，然后繼續(xù)加重。其它癲癇、運動障礙，可以有病理反射。,輔助檢查,最重要的檢查神經(jīng)心理評價。篩查量表（10分鐘）MMSE。MOCA。臨床診斷量表（半小時）。研究量表（一小時）。適應行為評價ADL。頭核磁共振海馬萎縮，全般萎縮，或無萎縮。FDGPET運動皮層之外的代謝減低腦脊液TAUBETA淀粉蛋白。正常不能出外診斷。腦電血分子遺傳學檢查APOE4等位基因APP,PSI等基因。,DSMIVCRITERIAFORAD,多項認知功能的逐漸下降，直至喪失。記憶障礙新學習或過去的學習提取障礙。下列認知障礙至少一項失去詞語理解能力失語；失去執(zhí)行復雜任務的能力，洗澡、穿衣失用；失去辨別和運用熟悉的物品的能力失認；失去計劃、組織和執(zhí)行日?；顒拥哪芰?zhí)行障礙，如購物等。,DSMIVADDIAGNOSISCRITERIA,認知障礙下降到影響日常生活認知障礙緩慢出現(xiàn)逐漸加重認知障礙無其他原因卒中、PD、舞蹈、腦瘤、甲低、HIV、梅毒、煙酸、葉酸、B12缺乏。譫妄、抑郁、精神分裂。,NINCDSADRDA1984年阿爾茨海默病,1、確定標準；臨床符合很可能老年性癡呆標準，且有病理學證據(jù)。2、可能標準臨床檢查有癡呆，并由標準的神經(jīng)心理檢查確定。記憶及兩個以上的認知障礙進行性下降。意識正常。4090歲間起病，常在65歲之后。能夠排除其他系統(tǒng)性疾病和其他器質性腦病所致的記憶及認知障礙。,3、懷疑標準在發(fā)病或病程中無癡呆相關的疾病或腦病。無明確病因的單項認知功能進行性損害。4、支持可能診斷標準特殊認知功能的進行性衰退（如失語、失用、失認）。影響日常生活能力及行為的改變。有明確的家族史。實驗室檢查結果腰穿腦壓正常；腦電圖正?；驘o特異性的改變，如慢波增加。CT或MRI證實有腦萎縮，且隨診檢查有進行性加重。,NINCDSADRDA,NINCDSADRDA1984年阿爾茨海默病,5、排除可能AD的標準突然及卒中樣起病。病程早期出現(xiàn)局部的神經(jīng)系統(tǒng)體征，如偏癱感覺障礙和視野缺損等。發(fā)病或病程早期出現(xiàn)癲癇或步態(tài)異常。6、為研究方便，可分為下列幾型家族型。早發(fā)型（發(fā)病年齡60歲）。21號染色體三聯(lián)體型。合并其他變性病，如帕金森病等,研究版診斷標準（非臨床診斷標準）,2007年8月柳葉刀神經(jīng)病學刊載了修訂NINCDSADRDA標準的研究版AD診斷標準RESEARCHCRITERIAFORTHEDIAGNOSISOFALZHEIMER‘SDISEASEREVISINGTHENINCDSADRDACRITERIALANCETNEUROL2007,8734746,AD的研究版診斷標準,PROBABLEAD至少一項核心癥狀早期、顯著的情景記憶障礙，包括以下特點；客觀檢查發(fā)現(xiàn)顯著的情景記憶損害，主要為回憶障礙，在提示或再認試驗中不能顯著改善或恢復正常；情景記憶障礙可在起病或病程中單獨出現(xiàn)，或與其它認知改變一起出現(xiàn),AD的研究版診斷標準,PROBABLEAD支持特征存在內顳葉萎縮；MRI定性或定量測量發(fā)現(xiàn)海馬結構、內嗅皮層、杏仁核體積縮小（參考同年齡人群的常模）腦脊液生物標記異常；AΒ142降低、總TAUTTAU或磷酸化TAUPTAU增高或三者同時存在PET的特殊表現(xiàn)。其它特異標記物，預見AD病理的改變；直系親屬中有已證實的常染色體顯性遺傳突變導致的AD,AD的研究版診斷標準,排除標準病史突然起病早期出現(xiàn)下列癥狀步態(tài)不穩(wěn)、癲癇、行為異常臨床特點局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征偏癱、感覺缺失、視野損害；早期的錐體外系體征其它疾病狀態(tài)嚴重到足以解釋記憶和相關癥狀非AD癡呆；嚴重的抑郁；腦血管病；中毒或代謝異常（要求特殊檢查證實）；MRI的FLAIR或T2加權相內顳葉信號異常與感染或血管損害一致,確定標準臨床和組織病理（腦活檢或尸檢）證實為AD，病理須滿足NIAREAGAN標準臨床和遺傳學（染色體１,14,21突變）證實為AD,AD的研究版診斷標準,FRONTOTEMPORALDEMENTIA,?隱襲起病逐漸進展的癡呆。?行為和語言異常最突出，極少有記憶損害的證據(jù)?持續(xù)，語言流暢性變化?典型的行為改變?yōu)榈?、脫抑制、不恰當?shù)纳缃?公共行為?記憶減退不明顯，AD篩查測驗不敏感?可能相關于運動神經(jīng)元病,額顳葉癡呆,FTD三種常見類型,額顳癡呆行為變異型人格改變，不恰當?shù)纳缃恍袨?公共行為器具操作功能相對好的保留進行性非流利性失語型表達性語言缺陷突出為最初的癥狀而且貫穿整個疾病過程。其他認知功能相對保留。語義性失語和相關的失認。。語義性癡呆損傷詞義的理解和物體的辨認。,路易氏體癡呆,波動性的認知功能障礙突出的影響注意，和視空間功能，精神和行為異常運動缺陷自主神經(jīng)功能異常睡眠障礙，REM睡眠行為異常RBD,嗜銀顆粒病AGD,AGD是一種晚發(fā)而且散發(fā)癡呆。占癡呆病人的5。AGD的臨床目前的認識還很少。臨床區(qū)別AGD和AD非常難,AGD的特征性改變是神經(jīng)元突起中豐富的嗜銀顆粒，以及少突膠質細胞中的嗜銀螺旋體。AGD的臨床特征可能與FTD非常相似。,神經(jīng)絲包涵體病,臨床表現(xiàn)類似于FTD和CBD。發(fā)病年齡4150歲。迅速進展的病程漸緘默以及運動不能。影像顯示額葉、顳葉以及基底節(jié)受累。病理特殊。額葉、顳葉、基底節(jié)以及腦干受累。皮層表面有線樣分布的海綿狀變。尾狀核萎縮。,常規(guī)染色可見細胞漿內包涵體，嗜酸到嗜堿變化，有的有嗜堿的邊，有的顆粒狀有玻璃樣的心。改良的BIELSCHOWSKY銀染可以顯示這些顆粒，但是其他銀染這些顆粒不顯色。包涵體神經(jīng)絲重鏈和輕鏈以及泛素都顯色，而TAU和突觸核蛋白不顯色（ALPHASYNUCLEIN）神經(jīng)絲和泛素陽性的包涵體廣泛分布于神經(jīng)元中偶爾分布于核內。,額葉癡呆,死前不能診斷，病理資料確定診斷，,其他類型的癡呆,CJD,變性病可傳遞性疾病進行性癡呆、肌陣攣病理海綿狀變性、朊蛋白,鞘磷脂代謝異常,GM1蓄積GM2蓄積,白質腦病相關的癡呆,白質的TAU蛋白病白質血管病白質伴皮層變性,

簡介：第二十四章病毒的感染與免疫,第一節(jié)病毒的感染一、傳播方式1、水平傳播HORIZONTALTRANSMISSION指病毒在人群個體間的傳播。通過粘膜傳播通過皮膚傳播醫(yī)源性傳播,,傳播途徑粘膜傳播可通過呼吸道、消化道、眼結膜、生殖道粘膜等。皮膚傳播其他注射、輸血、動物咬傷、節(jié)肢動物叮咬、機械性損傷。醫(yī)源性傳播注射、輸血、拔牙、手術等,2、垂直傳播VERTICAL指病毒通過生殖細胞、胎盤、產(chǎn)道、哺乳及密切接觸由親代直接傳給子代。如風疹病毒、HIV、乙型肝炎病毒、等。,二、病毒感染的類型（一）隱性感染INAPPARENTVIRALINFECTION病毒進入機體不引起臨床癥狀。（二）顯性感染APPARENT表現(xiàn)出臨床癥狀的感染。可表現(xiàn)為局部感染或全身感染。1、急性病毒感染ACUTE一般潛伏期短，發(fā)病急，病程數(shù)日至數(shù)周，恢復后機體內不在存在病毒。,2、持續(xù)性病毒感染（PERSISTENTINFECTION）病毒在機體內持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，甚至數(shù)十年。還可能與一些免疫性疾病、腫瘤的發(fā)生有關。1、機體免疫力低下2、病毒抗原性弱3、病毒存在于受保護部位或發(fā)生突變逃避免疫4、病毒基因組整合于宿主基因組中5、DIP的出現(xiàn),,原因,分類1、慢性感染CHRONICINFECTION顯性或隱性感染后，病毒并未完全清除，可持續(xù)存在于血液或組織中并不斷排出體外，或經(jīng)輸血、注射而傳播。病程長達數(shù)月至數(shù)十年。特點病程長,2、潛伏感染LATENTINFECTION原發(fā)感染后，病毒基因組存在于一定的組織或細胞內，不產(chǎn)生病毒顆粒不表現(xiàn)臨床癥狀，以后由于生理或病理性因素的影響，使?jié)摲《炯せ疃l(fā)生增殖，產(chǎn)生病毒顆粒，才出現(xiàn)臨床癥狀。特點反復發(fā)作。,帶狀皰疹,VZV,單純皰疹,HSV1,,3、慢發(fā)病毒感染SLOWVIRUSINFECTION又稱遲發(fā)感染，病毒感染后潛伏期長，有的可達數(shù)月、數(shù)年或數(shù)十年之久。一旦癥狀出現(xiàn)，多為亞急性、進行性，并往往造成死亡。特點潛伏期特別長如SSPESUBACUTESCLEROSINGPANENCEPHALITIS，亞急性硬化性全腦炎,三、病毒感染的致病機制一、病毒感染對宿主細胞的致病作用1、殺細胞效應多見于無包膜病毒，其機制主要有阻斷細胞大分子的合成病毒蛋白的直接毒性作用破壞溶酶體，使細胞自溶細胞器的改變,,2、細胞膜改變多見于包膜病毒。一般不破壞細胞，但可引起細胞膜組分的改變，使細胞表面出現(xiàn)新的抗原成分，或細胞融合。,3、細胞調亡APOPTOSIS4、包涵體的形成（INCLUSIONBODY）5、基因整合與細胞轉化轉化細胞的主要變化生長快、分裂失控，失去接觸抑制，細胞表面出現(xiàn)新AG等細胞轉化與病毒的致腫瘤性關系密切,二、病毒感染的免疫病理作用1、體液免疫的病理作用病毒誘發(fā)細胞產(chǎn)生新AG，AGAB，在補體參與下引起細胞破壞，屬II型超敏反應；病毒AGAB復合物引起III型超敏反應。,2、細胞免疫病理作用CTL可殺傷病毒感染并帶新抗原的靶細胞，可引起組織損傷或功能障礙。如HBV感染的肝細胞損傷。3、抑制免疫系統(tǒng)的功能如麻疹病毒、風疹病毒、HCMV、HIV。4、病毒蛋白與宿主組織蛋白共同的抗原決定簇（4）如SSPE,一、病毒感染的檢查,（一）標本的采集與送檢1標本采集2標本處理3標本送檢與保存（二）病毒的形態(tài)學檢查1光學顯微鏡檢查2電子顯微鏡檢查（三）病毒的分離培養(yǎng)1動物接種2雞胚接種3細胞培養(yǎng),第二節(jié)檢查方法,（四）其他檢查方法1病毒感染的血清學檢查2病毒核酸雜交技術3聚合酶鏈反應,二、病毒感染的防治原則,（一）病毒感染的預防1人工自動免疫2人工被動免疫（二）病毒感染的治療1干擾素（1）種類Α、Β、Γ（2）作用機理干擾素作用于鄰近的正常細胞，使之合成抗病毒蛋白，抑制病毒蛋白的合成，影響病毒的組裝和釋放。（3）生物學活性廣譜抗病毒作用、免疫調節(jié)作用、抗腫瘤作用2化學藥物3中草藥,,謝謝,

簡介：第一節(jié)病毒的純化,一、病毒純化前的準備工作,繁殖病毒,利用生物學方法純化病毒,病毒感染的純化與診斷,二、標本的采取與送檢,應注意下列原則1對本身帶有雜菌如咽拭子、糞便或易受污染的標本，要進行病毒分離培養(yǎng)時，應使用抗生素。2因病毒在室溫中易失去活性，標本應低溫保存并盡快送檢。3血清學診斷標本的采取應在發(fā)病初期和病后各取血清，以便對比雙份血清抗體效價的動態(tài)變化。,三、病毒和病毒成份的提純,病毒純度的判定依據(jù),物理均一性；病毒滴度與蛋白含量的比例；免疫反應單一而無非特異反應；結晶形成,在病毒不失活的前提下，從宿主細胞中釋放出來；病毒的純化可以應用提純蛋白質的技術方法；對大小、形狀和密度高度一致的病毒粒子，可以采用分級分離的技術。,病毒提純的主要原則,四、病毒萃取液的分級純化,沉淀法,中性鹽沉淀法,聚乙二醇沉淀法,有機溶劑沉淀法,等電點沉淀法,離心法,差速離心法,密度梯度離心法,速率區(qū)帶離心法,等密度區(qū)帶法,凝膠色譜法,電泳法,病毒的感染單位（IU）能夠引起宿主或宿主細胞發(fā)生一定特異性反應的病毒最小劑量；病毒效價指單位體積ML病毒懸液的感染單位數(shù)目IU／ML或稱毒力；噬菌體效價（PFU又稱噬菌斑形成單位數(shù)指單位體積的噬菌體，能使感染細菌裂解，產(chǎn)生噬菌斑的數(shù)量。,因為病毒粒子對細菌細胞感染率不會超過100％，所以根據(jù)噬菌斑或空斑計算出的病毒粒子數(shù)總比噬菌體電鏡下觀察數(shù)低。,一、侵染力的測定,第二節(jié)病毒的檢測,,半致死劑量LD50使半數(shù)宿主細胞死亡的病毒劑量稱半致死劑量；半致感染劑量ID50使半數(shù)宿主細胞發(fā)生感染的病毒劑量；半數(shù)組織培養(yǎng)感染劑量TCID50使半數(shù)組織培養(yǎng)物發(fā)生感染，產(chǎn)生細胞病變效應的病毒劑量。,二、病毒的培養(yǎng),1動物接種是最原始的病毒培養(yǎng)方法，根據(jù)病毒種類不同，選擇敏感動物及適宜接種部位，如嗜神經(jīng)性病毒（狂犬病毒）可接種于小鼠腦內，痘病毒可接種于家兔角膜或皮內。,2雞胚培養(yǎng)雞胚對多種病毒敏感。一般采用孵化9～14天的雞胚，根據(jù)病毒種類不同，將病毒標本接種于雞胚的不同部位，最常用的雞胚接種部位有羊膜腔、尿囊腔、絨毛尿囊膜和卵黃囊等。,3組織培養(yǎng)法TISSUECULTURE或細胞培養(yǎng)CELLCULTURE法是將離體活組織塊或分散的組織細胞加以培養(yǎng)的技術總稱，為病毒分離鑒定中的最常用的基本方法。,細胞的變化有些病毒在細胞內增殖時可引起特有的細胞病變，稱為細胞病變效應CPE。常見的變化有細胞變圓、聚集、壞死、溶解或脫落等。有些病毒如麻疹病毒、CMV、RSV等作用于細胞膜，可使鄰近的細胞相互融合，形成多核巨細胞或稱融合細胞。有些病毒如狂犬病病毒、麻疹病毒等可在培養(yǎng)細胞中形成胞漿或核內的包涵體。,病毒在培養(yǎng)細胞中增殖的指標,2紅細胞吸附HEMADSORPTION,HAD流感或副流感病毒等感染細胞后，由于細胞膜上出現(xiàn)了血凝素HAEMAGGLUTININ,HA，具有吸附脊椎動物豚鼠、雞、猴等紅細胞的能力，這一現(xiàn)象稱紅細胞吸附，常用來測定具有HA的粘病毒與副粘病毒的增殖。若有相應的抗血清，則能中和細胞膜上的HA，HAD不再發(fā)生，稱紅細胞吸附抑制試驗。,3干擾現(xiàn)象INTERFERENCE某些病毒感染細胞時不出現(xiàn)CPE或其他易于測出的變化如HAD，但能干擾在其后感染的另一病毒的增殖。如風疹病毒感染VERO細胞時CPE不明顯，但它能干擾后感染的?？刹《綞CHOV的增殖，從而阻抑后者所特有的CPE。,4細胞代謝的改變病毒感染細胞的結果可使培養(yǎng)液的PH值改變，說明細胞的代謝在病毒感染后發(fā)生了變化。這種培養(yǎng)環(huán)境的生化改變也可作為判斷病毒增殖的指標。,二病毒的數(shù)量與感染性測定,1蝕斑測定是一種檢查和準確滴定病毒感染性的方法。將稀釋的病毒懸液加入單層細胞培養(yǎng)瓶中。病毒吸附后，再覆蓋一層融化的半固體營養(yǎng)瓊脂，使病毒在單層細胞培養(yǎng)中有限擴散。結果是每一個有感染性的病毒在單層細胞中可產(chǎn)生一個局限性的感染灶。用活性染料如中性紅染色，則活細胞著色，受病毒感染而破壞的細胞不著色，形成肉眼可見的蝕斑PLAQUE。每個蝕斑是由一個感染性病毒顆粒形成的，稱作蝕斑形成單位PLAQUEFORMINGUNIT,PFU。病毒懸液中的感染性病毒量的滴度可用PFU／ML表示。,250組織細胞感染量TCID50測定法該方法是測定病毒能使50的組織培養(yǎng)細胞發(fā)生感染的最小量。一般是將病毒懸液作10倍的系列稀釋，分別接種細胞，經(jīng)一定時間后觀察CPE、血細胞吸附等指標，以最高稀釋度能感染50細胞的量為終點。最后用統(tǒng)計方法計算出50組織細胞感染量。,三、病毒感染的血清學診斷,原理是用已知病毒抗原來檢測病人血清中有無相應抗體，故須待病人感染后體內產(chǎn)生抗體時才能檢出。另外，在采取臨床標本及病人血清應注意病程，必須采取患者急性期血清與恢復期血清雙份血清進行血清學試驗。若第2次血清抗體滴度比第1次高出4倍以上時，才有診斷意義。,2中和試驗NEUTRALIZINGTEST,NTTEST,是病毒在活體內或細胞培養(yǎng)中被特異性抗體中和而失去感染性的一種試驗。中和抗體是作用于病毒表面抗原衣殼或包膜的抗體，同種不同型病毒間一般無交叉，特異性高，而且抗體在體內維持時間長。中和抗體陽性不一定表示正在感染中，也可能因以前有過隱性感染所致。因此，中和試驗適用于人群免疫情況的調查，在臨床診斷上較少使用。,1免疫沉淀法,使AGAB形成不溶性的沉淀。,3補體結合試驗COMPLEMENTFIXATIONTEST,CFTEST,如果反應系統(tǒng)中存在待測的抗體（或抗原），則抗原抗體發(fā)生反應后可結合補體；再加入指示系統(tǒng)時，由于反應液中已沒有游離的補體而不出現(xiàn)溶血，是為補體結合試驗陽性。如果反應系統(tǒng)中不存在的待檢的抗體（或抗原），則在液體中仍有游離的補體存在，當加入指示系統(tǒng)時會出現(xiàn)溶血，是為補體結合試驗陰性。因此補體結合試驗可用已知抗原來檢測相應抗體，或用已知抗體來檢測相應抗原。,補體結合試驗圖示,受檢系統(tǒng),指示系統(tǒng),溶血反應,補體結合試驗,1、僅有抗原或抗體,,,,,,,,補體,紅細胞,溶血素,陽性,陰性,2、抗原抗體反應,,,,,,紅細胞,溶血素,陰性,陽性,抗原,抗體,補體,抗原/抗體,,,,,,,5酶聯(lián)免疫吸附測定法（ENZYMELINKEDIMMUNOSORBENTASSAY簡稱ELISA）,以待測抗原（或抗體）與酶標抗體（或抗原）的特異結合反應為基礎，通過酶活力測定來確定抗原（或抗體）含量。,4凝膠擴散法,AG和AB相遇形成沉降帶。,ELISA的基本類型,先將已知的抗體或抗原結合在某種固相裁體上，并保持其免疫活性。測定時，將待檢標本和酶標抗原或抗體按不同步驟與固相載體表面吸附的抗體或抗原發(fā)生反應。用洗滌的方法分離抗原抗體復合物和游離成分。然后加入酶的作用底物催化顯色，進行定性或定量測定。根據(jù)檢測目的和操作步驟不同，有競爭法、雙抗體夾心法、間接法三種類型的常用方法。,此法可用于抗原和半抗原的定量測定，也可用于測定抗體。以測定抗原為例,將抗原吸附于固相載體；加入待測抗原和一定量特異性抗體，使固相抗原與待測抗原二者競爭與抗體結合；經(jīng)過洗滌分離，最后結合于固相的抗體與待測抗原含量呈負相關。,競爭法,此法常用于測定抗原,將已知抗體吸附于固相載體,加入待檢標本含相應抗原與之結合。溫育后洗滌，加入酶標抗體和底物進行測定。,雙抗體夾心法,此法是測定抗體最常用的方法。將已知抗原吸附于固相載體，加入待檢標本含相應抗體與之結合。洗滌后，加入酶標抗球蛋白抗體酶標抗抗體和底物進行測定。,間接法,四、病毒核酸檢測,雜交法用于病毒檢測的有斑點雜交、細胞內原位雜交、DNA印跡雜交、RNA印跡雜交等。PCR法目前多數(shù)病毒基因已通過分子克隆技術被明確了核苷酸序列，使得DNA擴增技術逐步發(fā)展為常規(guī)診斷技術之一。,反轉錄PCR,基因芯片技術,又稱DNA芯片、生物芯片（BIOCHIP）。其原理是將已知的生物分子探針或基因探針，大規(guī)?；蛴行蚺挪加谛K硅片等載體上，與待測樣品中的生物分子或基因序列相互作用和并行反應，在激光的激發(fā)下，產(chǎn)生的熒光譜信號被接受器收集，計算機自動分析處理數(shù)據(jù)并報告結果。其優(yōu)點是可以一次性完成大量樣品DNA序列的檢測和分析，解決了傳統(tǒng)核酸雜交技術的許多不足。芯片技術在病毒等微生物學診斷和流行病學調查方面有著廣闊的應用前景。,

簡介：病毒的感染與致病機制20078,病毒感染的來源,病人病毒攜帶者患病及攜帶病毒的動物,病毒的感染,病毒的傳播方式,一、水平傳播HORIZONTALTRANSMISSION,病毒在人群不同個體間及動物與人之間的傳播,皮膚,呼吸道,醫(yī)源性傳播,消化道,,二、垂直傳播VERTICALTRANSMISSION,通過胎盤、產(chǎn)道、生殖細胞和哺乳，病毒由親代傳給子代的方式,胎盤,產(chǎn)道,病毒在體內的播散,直接接觸播散局部感染經(jīng)血液播散常出現(xiàn)二次病毒血癥經(jīng)神經(jīng)播散,感染的類型,向外播散病毒機體獲得特異性免疫,急性感染持續(xù)性感染,隱性感染,顯性感染,,,,,,,,持續(xù)性病毒感染,1潛伏感染經(jīng)感染后，病毒基因存在于組織細胞中，可反復激活，急性發(fā)作。病毒只有在急性發(fā)作時才被檢出。如HSV、ZVZ2慢性感染病程長病毒可檢出如HBV3慢發(fā)病毒感染潛伏期長，發(fā)病后為亞急性進行性直至死亡如HIV、狂犬病、朊粒4急性感染的遲發(fā)并發(fā)癥SSPE,病毒與腫瘤,人類嗜T細胞病毒T細胞白血病HBVHCV原發(fā)性肝細胞癌EBV鼻咽癌、淋巴瘤人乳頭瘤病毒宮頸癌人皰疹病毒8型卡波濟肉瘤,病毒的致病機制,一、病毒對宿主細胞的致病作用,細胞水平上致病機理,1、殺細胞效應阻斷細胞大分子的合成，損傷細胞器，溶酶體的結構和通透性改變，病毒的毒性蛋白的毒性作用，病毒抗原插入包膜,2、穩(wěn)定狀態(tài)感染病毒以出芽方式增殖，細胞病變較輕，短時間內不引起細胞死亡裂解。在包膜可有病毒的抗原，引起細胞融合。,3、細胞凋亡有些病毒（HIV等）可誘導細胞凋亡。有些病毒（皰疹病毒、腺病毒、丙型肝炎病毒等）則抑制細胞凋亡。4、病毒基因組整合病毒的核酸插到細胞染色體的DNA中，如HIV、HBV,細胞的增生和轉化少數(shù)病毒感染細胞后不抑制細胞的生物合成，反而促進細胞DNA的合成，并使細胞生物行為發(fā)生改變。包涵體的形成病毒感染細胞后，在細胞核或細胞質內出現(xiàn)光鏡可見的結構，稱包涵體（INCLUSIONBODY,,二、病毒感染的免疫病理作用,機體水平上致病機理,1、病毒對組織器官的親嗜性和組織器官的損傷病毒在易感組織細胞內增殖引起細胞死亡而出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。2、抗體介導的免疫病理損傷存在于細胞表面的病毒抗原與抗體結合，激活補體引起細胞溶解；免疫復合物引起的變態(tài)反應。3、細胞免疫引起病理作用CTL對病毒感染的殺傷作用；病毒與機體成分有共同抗原引起交叉反應。,4、致炎細胞因子的病理作用IFNΓ、TNFΑ、IL1等大量產(chǎn)生引起代謝紊亂、活化血管活化因子，引起休克、DIC等嚴重病理過程，甚至危及生命。5病毒對免疫系統(tǒng)的致病作用引起免疫抑制、對免疫活性細胞的殺傷、引起自身免疫病。,病毒的免疫逃逸,1嚴格細胞內寄生2抗原變異3抗原結構復雜、病毒型別多4損傷免疫細胞5抑制細胞MHC1的表達6抗體的免疫增強作用,抗病毒免疫,1、屏障作用,2、巨噬細胞的作用,3、干擾素獲得性非特異性免疫,一、非特異性免疫,干擾素,定義,由病毒或其他干擾素生劑刺激機體細胞所產(chǎn)生的一種具有抗病毒等作用的糖蛋白,,種類,種類產(chǎn)生細胞抗病毒抗腫瘤免疫調節(jié)?人白細胞強弱弱?人成纖維細胞強弱弱?T細胞弱強強,,,,抗病毒意義,抗病毒特點,種的特異性、間接性、廣譜性,抗病毒機理,細胞受干擾素作用后，合成抗病毒蛋白,蛋白激酶、25合成酶,早期中斷病毒復制，阻止病毒擴散,NK細胞,在感染早期發(fā)揮作用；不受MHC限制；被IFNΓ激活后增強殺傷作用。,二、特異性免疫,按種類IGGIGMIGA,TD、TC、NK、M,中和抗體,定義、機理和免疫球蛋白的類型,細胞免疫,體液免疫,按功能,中和抗體、,補體結合抗體、,血凝抑制抗體,抗病毒免疫的主要成分,,,,,

簡介：第四章昆蟲病毒,最早關于昆蟲病毒的記載是中國。在1149年的農書中，記載家蠶的“高節(jié)”、“腳腫”病，蠶經(jīng)中描述病蠶“游走而不安箔”，最后放“白水”而死,就是現(xiàn)在所稱的核型多角體病毒病。沈公練（1862）在廣蠶桑說輯補“達眠起后二三日，有蠶身獨短，其節(jié)高聳，不食而常在葉上往來，腳下有白水者，宜即去之，勿使他蠶沾染”。,核仁,真菌菌絲,線蟲頭部,植原體,細菌,植物病毒,原蟲,一、昆蟲病毒的一般構造病毒是非細胞的最小有機體，是最原始的生命形態(tài)，其主要成分是核酸和蛋白質。一個病毒叫做病毒粒子VIRION,由兩部分組成，內層是核酸構成的髓核CORENUCLEOD；外層是衣殼CAPSID，成分是蛋白質。有些病毒粒子外面有一層膜包被，稱為囊膜ENVELOPE。囊膜主要由蛋白質和脂肪組成,與宿主專一性和侵入等功能有關,有的昆蟲病毒粒子能在宿主細胞中形成蛋白質晶體構成的包含體（INCLUSIONBODY,IB）。多角形的包含體叫多角體POLYHEDRON），如核型多角體病毒和質型多角體病毒。多角體里面包含著很多病毒粒子另一種包含體叫顆粒體（GRANULES），病毒在宿主細胞中形成一種橢圓形或梭形（也有立方形）的顆粒狀包含體，里面只含一個（間或兩個）病毒粒子，這一點與多角體不同。不論多角體或顆粒體都是蛋白質結晶，對多種蛋白酶穩(wěn)定，但易溶于堿性溶液而放出病毒粒子。,SARS病毒形態(tài),HIV與感冒病毒形態(tài),第二節(jié)昆蟲的重要病毒,據(jù)不完全統(tǒng)計，國外已從1100多種昆蟲中發(fā)現(xiàn)了1690多種病原病毒，我國也已從190個蟲種中分離到234株昆蟲病毒，美國已有20多種昆蟲病毒殺蟲劑登記注冊商品。我國目前有20多種病毒殺蟲劑進入生產(chǎn)試驗，但登記注冊并形成商品產(chǎn)品很少。,一、核多角體病毒（NUCLEARPOLYHEDROSISVIRUS,NPV）是昆蟲病毒中發(fā)現(xiàn)最早，研究最詳?shù)囊活惒《尽牟煌ハx中發(fā)現(xiàn)近300種NPV，其主要特點是病毒侵入昆蟲體后主要在細胞核內寄生，并在細胞內形成蛋白質晶體構成的多面體型的包涵體（INCLUSIONBODY,IB）,稱核型多角體（NPB），由此命名為核多角體病毒。,（一）核多角體病毒的形態(tài)NPV屬于桿狀病毒科BACULOVIRIDAE，為雙鏈環(huán)狀DNA病毒，病毒粒子桿狀,多個無規(guī)則地包埋在多角體的包涵體中。包涵體的直徑是23ΜM，包涵體的形狀有三角形、四角形、五角形、六角形、圓形和不規(guī)則形，形狀因昆蟲種類不同而異，甚至同一病毒株因寄生的組織不同多角體形狀不同。,病毒粒子,舞毒蛾ＮＰＶ,春尺蠖NPV,病毒粒子,,美國白蛾NPV多角體和病毒粒子電鏡照片,病毒粒子,北京檢疫性害蟲，到天津生產(chǎn)，北京房山飛機防治,（二）NPV的病理特征1、病理特征NPV感染幼蟲后，初期外部病征不明顯，后期行動遲緩，食欲減少，體色變化（鱗翅目幼蟲體色淡而少毛，油光或現(xiàn)淡黃斑；膜翅目葉蜂感病早期第三節(jié)至第五節(jié)由鮮綠色變成淡黃色），4天后開始死亡，57天為死亡高峰。幼蟲死后，組織液化，表皮輕觸即破，流出膿狀體液，無臭。一般蟲子瀕死前，表現(xiàn)很不安寧，常爬到養(yǎng)蟲器具的頂部或植物的頂部倒懸而死。,LDNPV多角體舞毒蛾死亡狀,被LDNPV感染的舞毒蛾組織液化,被NPV病毒感染致死的美國白蛾幼蟲,感NPV春尺蠖死亡癥狀錄像10MIN,先吐絲纏住尾部，倒掛樹枝。春尺蠖一年發(fā)生一代，需要解決滯育問題，才能連續(xù)飼養(yǎng)生產(chǎn)病毒。,2、侵入途徑和侵染部位NPV傳染途徑主要為食入感染，極少可從皮膚及氣門感染。致病的因素是病毒粒子而不是多角體。NPV食入后，多角體進入中腸后，堿性條件下病毒粒子被釋放出來，將其遺傳物質注入昆蟲細胞，使得昆蟲細胞受到病毒遺傳信息的控制而復制病毒，最終導致害蟲細胞的破壞和害蟲的死亡；NPV對昆蟲的侵染部位依不同的寄主而別。棉鈴蟲NPV主要侵染幼蟲的血細胞、脂肪細胞、氣管、馬氏管、神經(jīng)節(jié)和表皮細胞的細胞核，有些昆蟲的中腸細胞、絲腺體、肌肉及生殖系統(tǒng)細胞也被感染。NPV感染細胞后，表現(xiàn)為細胞核膨大，染色質凝聚成塊。,二、顆粒體病毒（GRANULOSISVIRUS,GV）（一）形態(tài)及組成GV也屬于桿狀病毒科，病毒粒子外有囊膜。包涵體呈顆粒體，卵形或橢圓形，很小，300511NM119350NM。病毒粒子桿狀，稍彎曲，大小因寄主種類不同而異。GV的核酸是DNA，呈雙螺旋結構、共價閉環(huán)DNA、開環(huán)DNA和雙鏈線性DNA。GV只侵染鱗翅目昆蟲，目前共發(fā)現(xiàn)130株。,（二）GV的病理特征1、外部病征感染GV的幼蟲病征與NPV頗為相似，首先表現(xiàn)食欲減退，行動遲緩，腹部腫脹，最后停止攝食，剛死幼蟲頭部下垂，口腔向外吐出粘稠液。皮膚顏色（特別是腹面）從固有色澤逐漸變成灰白色或乳黃色，但因蟲種而異。如菜粉蝶得病后腹面呈乳白色；蘋果小蠹蛾幼蟲腹面變得比健蟲更加發(fā)紫；鹿眼蛺蝶變成異常的褐色。病勢進一步發(fā)展，血液一般混濁呈乳白色。病死蟲體多為倒掛或呈“?”型掛在樹枝上。很快變黑。,楊扇舟蛾顆粒體病毒和幼蟲死亡癥狀,病毒體和粒子,,,北京因為有GV而不嚴重，中原地區(qū)嚴重,三、質型多角體病毒（CYTOPKASMICPOLYHEDROSISVIRUS,CPV）我國發(fā)現(xiàn)的CPV的寄主多為鱗翅目昆蟲，如馬尾松毛蟲、赤松毛蟲、油松毛蟲等，其他目如脈翅目、雙翅目、膜翅目有少量發(fā)現(xiàn)（一）形態(tài)特征CPV多角體因不同寄而性狀不同，四角體－八角體，病毒粒子呈正20面體，直徑約60NM，表面有管狀突起其核酸是RNA，不同昆蟲CPV的RNA含量不同。,松毛蟲CPV,病毒粒子,,感病中腸,,應用面積廣，感染率高，但殺蟲慢,（二）CPV的病理特征1、外部病征發(fā)病初期病征不明顯，隨后昆蟲生長緩慢，體型縮小，且大小不成比例（頭大尾尖），毛長，有時半有體色變化（松毛蟲由黃綠色變?yōu)辄S色或白色，皺），蟲尸體內組織不液化解體，體壁不易破裂。蟲種不同，感染的齡期不同，病征有差異。一般經(jīng)720天死亡。2、侵染組織CPV侵染寄主中腸柱狀上皮細胞，并在細胞質中形成多角體。病毒入侵可分為三個階段（1）病毒突起吸附于細胞表面；（2）突起埋入細胞表層；（3）纖維狀髓核被釋放入細胞質內，在細胞表面剩下空的病毒粒子。,被CPV病毒感染致死的文山松毛蟲幼蟲,被CPV病毒感染的思茅松毛蟲幼蟲,被CPV病毒感染致死的馬尾松毛蟲幼蟲,一、病毒的感染方式昆蟲病毒感染方式有三種1通過害蟲取食進入中腸感染，這是最主要的方式。多角體進入中腸后，在堿性條件下病毒粒子被釋放出來，病毒粒子將其遺傳物質注入昆蟲細胞，使昆蟲細胞受到病毒遺傳信息的控制而復制病毒，最終導致害蟲細胞破壞和害蟲死亡；2經(jīng)蟲體的創(chuàng)傷感染（主要是游離病毒粒子的作用）；3經(jīng)卵感染（卵表傳染、經(jīng)生殖細胞傳染）。,第三節(jié)昆蟲病毒的感染與傳播方式,三、昆蟲病毒的傳播（1）垂直傳播經(jīng)昆蟲卵表將病毒傳給下一代昆蟲；卵內遺傳物質傳播。（2）水平傳播病死蟲尸、感病寄主昆蟲的爬行（向上，解決頂部噴藥難的問題）中的蟲糞、唾液污染樹葉等昆蟲的食料，使其它昆蟲染??；成蟲的遷飛，雨水、風、寄生性昆蟲、食蟲鳥等可幫助病毒擴散。其中成蟲遷飛可將病毒遠距離擴散傳播。（3）人為措施傳播和擴散,四、環(huán)境條件對病毒病的誘發(fā)（1）溫度可誘發(fā)昆蟲病毒病，低溫（08℃）處理是有效的病毒誘發(fā)條件。使用不受溫度的限制。（2）輻射日光直射可增加病毒病的發(fā)生。（3）化學藥物誘發(fā)病毒病，如1福爾馬林、3漂白粉等可誘發(fā)病毒病的發(fā)生。,,GOOGLEVIDEA棉鈴蟲昆蟲病毒生物殺蟲劑,第四節(jié)病毒制劑的生產(chǎn),病毒為專性寄生病原，不能在人工培養(yǎng)基上生產(chǎn)，只能在寄主昆蟲活體或活細胞系中增殖。,（二）在昆蟲活體中增殖病毒（因地制宜）1、野外噴灑收集法選擇有力時機利用林間高蟲口區(qū)噴灑病毒，讓病毒在害蟲自然種群中繁殖，造成流行病，結合害蟲防治，采集病死蟲。,病毒林間生產(chǎn)工藝,2、從野外采集大量活蟲接種繁殖，在自然條件和室內飼養(yǎng)接種。在林間用塑料薄膜圍欄飼養(yǎng)馬尾松毛蟲，每圍投放50006000頭35齡幼蟲，接種濃度為20106PIB/ML,接毒3次，感染后1820天收集死蟲，平均每蟲復制量為1638億多角體；在林間套籠56齡馬尾松毛蟲品均每蟲產(chǎn)424億多角體。,我國松毛蟲CPV的生產(chǎn),松毛蟲CPV的加工,松毛蟲CPV在我國的使用面積超過2萬HA，廣東應用馬尾松毛蟲CPV防治面積達2600HA，殺蟲率在70％以上，持效56年。云南利用松毛蟲CPV防治文山松毛和云南松毛蟲930HA，當代防效704915％。,3、在室內飼養(yǎng)大量害蟲接種病毒。采用自然飼料或人工飼料飼養(yǎng)昆蟲生產(chǎn)NPV、CPV、GV。人工飼料用于病毒生產(chǎn)，可以不受飼料植物生長季節(jié)的限制，為病毒生產(chǎn)的工廠化、機械化、自動化創(chuàng)造條件；可以相對節(jié)省植物栽培和昆蟲飼養(yǎng)的勞動力；同時人工飼料還可以滅菌消毒，避免其他微生物對病毒產(chǎn)品的污染。,舞毒蛾NPV的生產(chǎn),人工飼料飼養(yǎng)美國白蛾,春尺蠖NPV的生產(chǎn),病毒工廠化生產(chǎn)工藝,輔助劑為了提高病毒制劑的質量和防效，常常在制劑中加入各種輔助劑，通常包括增效劑（西維因、硫酸銅、硫酸鋅，殺蟲效果增加100多倍）保護劑（活性碳、黃連素、熒光素鈉）展著劑（中性洗衣粉、SDS）粘著劑（淀粉、甲基纖維素）誘餌劑（根據(jù)害蟲種類而定，如棉鈴蟲用棉油、棉葉粉等）填充劑（硫酸鈣、白陶土、粉煤灰、高嶺土）乳化劑（656H、656L、吐溫20）,第五節(jié)影響病毒防治效果的因素,一病毒的毒力不少害蟲能被兩種以上病毒感染，這就應選擇毒力最強的病毒。毒力強則發(fā)病快，發(fā)病率高，短期內可收到防治效果。此外，毒力與病毒的新鮮度有關。從宿主體內新形成的病毒，致病力最強。（二）環(huán)境因素田間溫度對昆蟲病毒的毒力影響不大，主要影響昆蟲的易感性。紫外線對病毒的致病力影響較大。,（三）施用時期與次數(shù)幼蟲在不同發(fā)育階段對病毒的感受性不同。蟲齡愈小感受性愈高。同一齡期中剛蛻皮的幼蟲最易感染。噴灑同樣濃度的NPV懸液，能夠引起1齡天幕毛蟲發(fā)病死亡92，而3齡幼蟲只有14，4齡幼蟲完全不發(fā)病。（四）潛育期如果潛育期過長，即使害蟲最終死亡率達100，但發(fā)病過遲，幼蟲死亡前仍能大量損害作物，往往達不到防治目的。,（五）害蟲習性病毒主要通過口侵染，所以病毒對那些群集食葉害蟲易于收效，如葉蜂幼蟲、粉紋夜蛾、菜粉蝶、舞毒蛾等。不論液劑或粉劑，能噴上葉背很重要。植物內部為害或土壤害蟲，就需要采取特殊辦法，如釋放感染成蟲。綜上所述，昆蟲病毒要在田間害蟲種群內引起大流行，其中最重要的是病毒的毒力與劑量，害蟲本身的發(fā)育階段和健康狀況，以及害蟲當時所處的生態(tài)條件這三個方面的復雜關系。,,優(yōu)點專一性強，對其他生物昆蟲安全可以垂直傳遞和感病蟲體的向上傳播，利于病害持續(xù)流行使用上不受溫度等條件限制保質期長不產(chǎn)生抗性缺點殺蟲譜窄潛育期長，殺蟲速度慢只能在活體昆蟲或細胞中繁殖,基本原理“生物導彈”治蟲是以昆蟲病毒流行病學為理論基礎，以卵寄生蜂為媒介傳遞病毒，使初孵幼蟲罹病，在靶標害蟲中形成病毒二次感染，誘導病毒病流行達到控制害蟲的目的。如使赤眼蜂攜帶松毛蟲CPV，使松毛蟲卵表感染CPV，幼蟲孵化后取食卵殼而感染。,生物導彈防治技術,赤眼蜂攜帶病毒殺蟲劑（卵期寄生天敵）,可攜帶真菌殺蟲劑的媒介昆蟲（幼蟲和蛹期寄生和捕食性天敵）,,,,卵寄生蜂傳毒殺蟲示意圖,使用范圍,“生物導彈”系列產(chǎn)品主要用于防治鱗翅目害蟲，如松毛蟲、棉鈴蟲、玉米螟、甘蔗螟蟲、甜菜夜蛾、黃地老虎、楊扇舟蛾、美國白蛾、蘋果卷葉蛾、菜青蟲、小菜蛾、斜紋夜蛾、煙青蟲、茶尺蠖、茶毛蟲、油桐尺蠖、春尺蠖等。,應用生物導彈防治棉鈴蟲,應用生物導彈防治楊扇舟蛾,應用生物導彈防治茶園害蟲,應用生物導彈防治石榴害蟲,,GOOGLEVIDEA病毒在生物防治上的應用,生物導彈,

簡介：兒童病毒性喘息診治策略探究,盛錦云,目錄,兒童喘息性疾病與病毒關系密切毛細支氣管炎最常見的兒童病毒性喘息異丙托溴銨在治療病毒性喘息中的地位和作用,兒童喘息性疾病與病毒關系密切,兒童喘息性疾病,喘息是氣流通過氣道狹窄部位形成渦流，引起氣道壁振動而產(chǎn)生的聲音1/3的兒童至少有過一次喘息史近年來經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，兒童喘息性疾病雖有類似的癥狀和體征，但病因和臨床特點并不相同兒童喘息性疾病臨床表現(xiàn)具有多樣性，是一種異質性疾病毛細支氣管炎是嬰幼兒時期最常見的下呼吸道感染性疾病之一；以喘息為主要臨床表現(xiàn),梁若楓,陳志敏呼吸道合胞病毒毛細支氣管炎62例預后隨訪浙江預防醫(yī)學,2007,1954344,BEHRMANRE。KLIEGNUMRM，ARVINAM，ETE1．NELMNTEXTB∞K0FPEDIATRICSM】．16THED．PHILADELPHIAWBSAUNDERSCO，200051285一1287．,喘息發(fā)生的主要原因炎癥,概念機體對病理刺激（致炎因子）的防御反應（損傷與反損傷）病理以血管反應為主要特征，變質（組織細胞變性壞死）、滲出（充血水腫）、增生原因感染（INFECTION呼吸道病毒、非典型致病菌等非感染免疫變態(tài)反應如過敏（INFLAMMATION、先天性結構或功能異常等,RSV是嬰幼兒喘息的主要病因或誘因鼻病毒所致毛細支氣管炎后喘息和哮喘更常見其它喘息相關性病毒腺病毒、腸道病毒、副流感病毒、人類偏肺病毒、博卡病毒等,RSVRVINFLUENZA,兒童喘息性疾病與病毒密切相關,兒童喘息性疾病與病毒密切相關,臨床發(fā)現(xiàn)1／5嬰兒出生后第1年因病毒感染至少發(fā)生過1次喘息性疾病部份患兒以后反復咳喘，或可發(fā)展為嬰幼兒哮喘，約16％由呼吸道合胞病毒RSV引起者達5080多見于6歲以下小兒,武紅．李成榮，揚錫強，等．毛細支氣管炎與嬰幼兒哮喘的關系．實用兒科臨床雜志，2000。156335．,嬰幼兒病毒相關性喘息,CAMARAETALJALLERGYCLINIMMUNO31132004,3歲時RV與RSV感染與6歲時哮喘,JACKSONDJETALAJRCCM2008178667,嬰幼兒反復喘息,嬰幼兒在病毒感染后出現(xiàn)反復喘息可能哮喘的第一次發(fā)作病毒感染后尚存在的免疫炎癥和氣道高反應在呼吸道疾病發(fā)生前可能就已存在的小氣道狹窄以及肺功能低下,REIJONENTETALARCHPEDIAADOLESCMED1996,毛細支氣管炎最常見的兒童病毒性喘息,毛細支氣管炎兒童最常見病毒喘息性疾病,以38月齡小兒為主以冬春季發(fā)病常見，夏秋季發(fā)病呈增長趨勢呼吸道合胞病毒占首位（884）、鼻病毒第二位病理學改變主要在小氣道氣道上皮組織有淋巴細胞和巨噬細胞浸潤可激發(fā)支氣管高反應，時間長達數(shù)月數(shù)年呈反復發(fā)作性，伴哮喘和喘息,梁若楓,陳志敏呼吸道合胞病毒毛細支氣管炎62例預后隨訪浙江預防醫(yī)學,2007,1954344,PAPADOPOU／OSNG，MOUSTAKIM，TSOLIAM，DAL．AMJRESPIRCATCAMMED．2002．165912859,RSV毛細支氣管炎是嬰幼兒期急性喘息的最常見原因,CARBALLALGETALJMEDVIROL200164167174,13,RSV感染的流行病學,GLEZENWPETALAMJDISCHILD1998,RSV毛細支氣管炎的病程,,,,,I,II,III,長期,病毒感染,急性期,持續(xù)或反復喘息,喘息和哮喘,,,天,周,,月,未依照比例,,CARBALLALGETALJMEDVIROL2001,RSV毛細支氣管炎后常有反復發(fā)作性喘息,83例年齡2歲毛細支氣管炎患兒大部分后續(xù)有喘息,KORPPIMETALAMJDISCHILD1993,,,16,鼻病毒感染,RV不僅引起上呼吸道感染，而且還是嬰兒下呼吸道感染的主要病原是誘發(fā)嬰幼兒喘息最常見的病因之一，是哮喘發(fā)生和加重的主要危險因素和RSV一樣，也是引起細支氣管炎的重要原因之一6個月以上兒童細支氣管炎的病原中，RV是主要的病原,ARDENKE，MACKAYIM．．GENOMEMED，2009。1444．MARTINEZFD，AUERGOLLMMUNOPATHOLGADR，2009，375249251．,急性毛細支氣管炎,哮喘,氣道高反應,毛細支氣管炎與哮喘及BHR的關系,呼吸道病毒可直接破壞氣道上皮細胞，使氣道內炎性介質釋放增加，誘發(fā)氣道高反應性和哮喘呼吸道病毒可使氣道上皮細胞間距增寬，使外界其他過敏原乘虛而入，導致氣道反應性增高，發(fā)生喘鳴呼吸道病毒可作為過敏原，產(chǎn)生特異性IGE，增加炎性介質的釋放和趨化，引起氣道平滑肌收縮，誘發(fā)哮喘呼吸道病毒可引起Β2腎上腺素能受體功能降低，增加氣道膽堿能神經(jīng)敏感性，使氣道反應性增加并誘發(fā)哮喘,QUIZONA,COLINAA,PELOSIU,ROSSIGACURRPHARMDES,2012,182130613085,病毒感染誘發(fā)喘息的機制,病毒感染相關喘息是以嗜中性粒細胞和淋巴細胞浸潤為主的炎癥反應病變部位主要在細支氣管，此部位氣道平滑肌發(fā)育差，氣道平滑肌收縮不是引起喘息的主要原因病毒感染小氣道、細支氣管炎性細胞浸潤、上皮細胞壞死脫落、粘液腺增生致粘液分泌增多、管壁水腫氣管內徑變窄喘息；同時TH2反應占優(yōu)勢或TH2細胞因子分泌增強暫時性氣道高反應AHR,QUIZONA,COLINAA,PELOSIU,ROSSIGACURRPHARMDES,2012,182130613085,病毒感染誘發(fā)喘息的機制,RSV毛細支氣管炎的氣道炎癥,氣道腔內有大量粘液積聚、氣道平滑肌收縮、肥厚,,,,M2受體為調節(jié)抑制性受體，可抑制M1、M3的過表達,M1受體起信息傳遞作用，促進膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮,M3受體介導乙酰膽堿，使支氣管收縮，粘液分泌增多,NICOLAMETALPEDIATRICRESPIRATORYREVIEWS2003184192,病毒感染誘發(fā)喘息的機制,急性炎癥反應小氣道功能改變神經(jīng)支配異常中性粒細胞招募和激活炎癥介質Β腎上腺素能敏感性降低ICAM1受體上調,支氣管反應性增加（BHR）肺功能降低誘發(fā)神經(jīng)源性炎癥反應膽堿能神經(jīng)傳遞增強－與氣道炎癥反應的相互作用－對過敏原反應增強增強炎癥反應瀑布2型T細胞細胞因子強勢分泌所致的抗病毒反應減弱,M1M3受體表達增加M2受體（調整抑制性受體）表達降低,病毒感染與M2受體功能障礙一,PHARMACOLOGY126067,,,,,,ACH,,,,,,,,,,,,,,,,M受體與氣道高反應性,Β、M受體是氣道內存在的主要植物神經(jīng)遞質受體，介導體內交感、副交感神經(jīng)遞質生物學效應，與氣道高反應性關系密切RSV感染使Β受體親和力下降，M受體密度增加、親和力上升，兩種受體系統(tǒng)之間的平衡失調是引起氣道高反應性的機制之一RSV感染對M受體的長時間影響，可能是RSV感染后氣道高反應性較長時間存在的原因之一,田曼，趙德育，葛傳生等呼吸道合胞病毒感染對豚鼠肺組織Β、M受體的影響中華實驗和臨床病毒學雜志2006，20（4）,RSV接種組M受體平衡解離常數(shù)（KD在接種后3天與低于未接種組，最大結合容量（BMAX高于未接種組；第5、7天時，KD達最低值，BMAX達高峰；第21天仍與未接種組有顯著差異（P005M受體親和力上升和M受體數(shù)量增加是RSV感染引起氣道高反應的主要原因之一,RSV接種組Β受體平衡解離常數(shù)（KD在接種后3天高于未接種組（P001Β受體親和力下降是RSV感染引起氣道高反應及喘息性疾病的機制之一,,Β受體和M受體之間的平衡失調是引起病毒感染后氣道高反應的機制之一,RSV感染引起M受體表達增強持續(xù)至少21天,豚鼠肺組織M受體數(shù)量顯著增加,兩組相比P001,南京醫(yī)科大學學報2002225379381,400,,,,,,豚鼠肺組織M受體親和力顯著升高,兩組相比P001P005,,研究豚鼠感染呼吸道合胞病毒RSV后不同時間內肺組織M膽堿能受體數(shù)量和功能的改變。通過鼻內滴入RSV，建立RSV感染豚鼠的動物模型，用放射配基結合分析法測定肺組織M膽堿能受體的數(shù)量和親和力,異丙托溴銨在治療病毒性喘息中的地位和作用,喘息性疾病的治療,首先考慮常見的病因病毒感染、哮喘、上氣道咳嗽綜合征試用支氣管舒張劑，以觀察臨床可逆性如果有可逆性且癥狀持續(xù)存在，可考慮試驗性吸入46周皮質類激素，以治療潛在的炎癥若有好的反應，對家人進行哮喘教育,美國兒科學會中國教育基地培訓教材，第七章,支氣管舒張劑是兒科醫(yī)生治療毛細支氣管炎的第一選擇,臨床治療問卷調查顯示支氣管舒張劑是兒科醫(yī)生治療毛細支氣管炎的第一選擇。,MALLORYMD,SHAYDK,GARRETTJ,BORDLEYWCPEDIATRICS2003,11E45E51LAWBJ,DECARVALHOV,PICNICOO,ETALPEDIATRINFECTDISJ1993,1265963KIMPENJLL,SCHAADUBPEDIATRINFECTDISJ1997,1647981,支氣管舒張劑治療有效降低毛細支氣管炎患兒臨床癥狀評分,ARCHPEDIATRADOLESCMEDICA1996150116672,有利于治療有利于對照,支氣管舒張劑治療對氧飽和度的影響,霧化吸入支氣管舒張劑,SILVERMANMWHEEZINGDISORDERSININFANEY1992,94929088,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,沙丁胺醇異丙托溴銨腎上腺素,TIME10MININTERVALS,SAO2,SA,異丙托溴銨非脂溶性的抗膽堿能藥,CHCO,CH2,CH,,,O,,H,,,,,,,,,,,CH3NCH,CH3,CH3,,,BR,異丙托溴銨非脂溶性,,,,,CHCO,CH2,CH,O,,H,,,,,,,,,,,NCH3,阿托品脂溶性,,,,,異丙托溴銨是季銨結構，為非脂溶性，難以從粘膜吸收，不通過血腦屏障。被吸入后的作用是局部的，全身不良反應輕微,病毒感染后喘息使用抗膽堿能藥物治療有效，并且應從急性期開始較長時間霧化吸入,異丙托溴銨治療病毒性喘息的機制,最快捷的給藥途徑為吸入/霧化吸入療法最速效的救急藥物為M3受體阻滯劑/Β2受體激動劑最合理的組合霧化液入復方異丙托溴銨,對于毛細支氣管炎，異丙托溴銨是良好的選擇,異丙托溴銨是一種抗膽堿能藥物，對于兒童呼吸道病毒感染引起的喘息性支氣管炎的療效優(yōu)于Β受體興奮劑對于呼吸道合胞病毒所引起的急性毛細支氣管炎，異丙托溴銨是最佳的選擇,EVERARDML,BARAA,KURIANM,ETAL2003CD001279PCAHILL,EFINAN,BGLOFTUSIRISHISMEDICALJOURNAL,2002,956167169,CAHILLP,ETALIRMEDJ2002951679CHAVASSERJ,ETALARCHDISCHILD200287546–7,約一半兒科醫(yī)師首選異丙托溴銨治療小兒毛細支氣管炎,抗膽堿藥物異丙托溴銨治療毛細支氣管炎,一項隨機、雙盲，安慰劑對照研究，69名中重度毛細支氣管炎住院患兒隨機接受沙丁胺醇，異丙托溴銨或安慰劑霧化吸入治療,異丙托溴銨在24小時內迅速緩解癥狀,在三個時間點，異丙托溴銨組及沙丁胺醇組與安慰劑組比較均有顯著差異（P005）,BULETKNARADAG,OMERCERAN,GULSAHGUVEN,ETAL,RESPIRATION,200876283287,癥狀加重時治療,吸入短效Β2受體激動劑皮質激素膽堿能受體阻斷劑，三聯(lián)為目前推薦短效Β2受體激動劑沙丁胺醇、特布他林吸入型皮質激素丁地去炎松（布地奈德）、氟替卡松膽堿能受體阻斷劑異丙托溴銨,劉潔明,周也荻,劉曉艷,等霧化吸入糖皮質激素聯(lián)合特布他林及異丙托溴銨治療毛細支氣管炎的療效及預后實用兒科臨床雜志,2008,232217781779,異丙托溴銨聯(lián)合沙丁胺醇布地奈德激素治療毛細支氣管炎,108例隨機分為3組治療1組予布地奈德混懸液特布他林異丙托溴銨三聯(lián)霧化吸入，治療2組予布地奈德混懸液特布他林溶液二聯(lián)霧化吸入，對照組單用特布他林溶液霧化吸入治療,異丙托溴銨聯(lián)合沙丁胺醇布地奈德激素治療毛細支氣管炎,中華全科醫(yī)學2009755412,將毛細支氣管炎患兒208例隨機分為觀察組和對照組各104例，兩組常規(guī)治療方法及護理方法相同，觀察組給予沙丁胺醇、異丙托溴銨聯(lián)合氟替卡松吸入及強化護理措施，對照組僅予常規(guī)治療,P001,P005,P005,P005,兩組癥狀、體征平均持續(xù)時間比較,抗膽堿藥物治療毛細支氣管炎異丙托溴銨聯(lián)合沙丁胺醇,中國基層醫(yī)藥200512810401041,將80例確診毛細支氣管炎患兒隨機分為兩組，兩組均采用綜合治療，觀察組加用沙丁胺醇和異丙托溴銨霧化吸入，療程為37天,兩組主要癥狀、體征持續(xù)時間比較,P001,P001,P001,P001,P001,抗膽堿藥物治療毛細支氣管炎異丙托溴銨聯(lián)合沙丁胺醇激素,中華全科醫(yī)學2009755412,將毛細支氣管炎患兒208例隨機分為觀察組和對照組各104例，兩組常規(guī)治療方法及護理方法相同，觀察組給予沙丁胺醇、異丙托溴銨聯(lián)合氟替卡松吸入及強化護理措施，對照組僅予常規(guī)治療,P001,P005,P005,P005,兩組癥狀、體征平均持續(xù)時間比較,抗膽堿藥物治療毛細支氣管炎異丙托溴銨聯(lián)合沙丁胺醇激素,中華全科醫(yī)學2009755412,將毛細支氣管炎患兒208例隨機分為觀察組和對照組各104例，兩組常規(guī)治療方法及護理方法相同，觀察組給予沙丁胺醇、異丙托溴銨聯(lián)合氟替卡松吸入及強化護理措施，對照組僅予常規(guī)治療,兩組療效比較,與對照組相比，P001，P005,抗膽堿藥物治療毛細支氣管炎異丙托溴銨聯(lián)合氨溴索,天津藥學2007195423,隨機將80例毛細支氣管炎患兒分為治療組40例，對照組40例，兩組患兒均采用相同的綜合治療，治療組在綜合治療基礎上加用異丙托溴銨及鹽酸氨溴索霧化吸入治療，療程為7天,P005,P005,P005,P005,兩組主要癥狀消失時間及住院時間比較,抗膽堿藥物治療毛細支氣管炎異丙托溴銨聯(lián)合干擾素,中國誤診學雜志200662345444545,82名急性毛細支氣管炎患兒（2歲），隨機分為對照組和治療組。兩組患兒均接受抗感染、止咳、化痰、平喘等對癥治療，缺氧明顯時給予輸氧。治療組患兒在上述治療基礎上加用異丙托溴銨和重組人干擾素霧化吸入治療。兩組患兒治療療程均為7天,與對照組相比，P005,兩組臨床療效比較,小結異丙托溴銨治療病毒誘發(fā)喘息,病毒感染導致M2受體功能障礙，M1、M3受體數(shù)量增加，親和力上升，引起氣道高反應，增加發(fā)生支氣管痙攣的風險，并且持續(xù)至少21天支氣管舒張劑是兒科醫(yī)生治療毛細支氣管炎的第一選擇，約一半兒科醫(yī)師首選異丙托溴銨異丙托溴銨能有效緩解毛細支氣管炎患者癥狀，并改善患者血氧飽和度,總結,兒童喘息性疾病大多與病毒感染有關異丙托溴銨對于病毒性喘息療效顯著異丙托溴銨是毛細支氣管炎的良好選擇,謝謝,毛細支氣管炎嬰幼兒喘息,診治爭議,RSV毛細支氣管炎,RSV是毛細支氣管炎最常見的病原體RSV感染的的高峰為每年的12月至次年3月90的嬰幼兒在2歲以前感染RSV、RV其中的部分會出現(xiàn)下呼吸道感染癥狀RSV感染不會引起長期免疫RSV常造成反復感染在美國，1歲以下兒童因毛細支氣管炎住院產(chǎn)生的費用高達每年7億美元,PEDIATRICS20061184177493,發(fā)病機制免疫學機制,對感染RSV的嬰兒與動物模型的研究表明在RSV感染時有大量的可溶性因子的釋放（包括白介素、白三烯、趨化因子）導致炎癥與組織破壞恢復期毛細支氣管炎嬰兒的分泌物中發(fā)現(xiàn)有抗RSVIGE抗體經(jīng)胃腸道外獲得高抗原性、非活化的RSV疫苗的兒童在接觸野毒株RSV時比對照組更容易發(fā)生嚴重毛細支氣管炎,RSV引起的毛細支氣管炎的發(fā)病機制中存在免疫損害,毛支與哮喘,具有過敏體質者，發(fā)生RSV或其他病毒感染時，更易發(fā)展成支氣哮喘毛細支氣管炎患者日后發(fā)生反復喘息發(fā)作，甚至形成哮喘的機制尚不完全清楚,癥狀體征,喘憋和肺部哮鳴全身中毒癥狀較輕，可無熱、低熱、中度發(fā)熱、少見高熱高峰期在呼吸困難發(fā)生后的4872小時，病程一般約為1周至2周,毛細支氣管炎的治療,對癥處理氧療措施控制喘憋支氣管擴張劑，激素，硫酸鎂抗病原體藥物治療生物制品治療丙球，抗IGE單抗其他治療,毛細支氣管炎治療常規(guī)療程,研究1“異丙托溴銨聯(lián)合沙丁胺醇治療毛細支氣管炎”，療程37天1研究2“愛全樂聯(lián)合干擾素霧化吸入治療急性毛細支氣管炎”，療程7天2研究3“異丙托溴銨聯(lián)合鹽酸氨溴索霧化吸入輔助治療毛細支氣管炎”，療程7天3研究4“沙丁胺醇，異丙托溴銨聯(lián)合激素吸入治療毛細支氣管炎”，療程7天4,7天療程是否足夠,中國基層醫(yī)藥200512810401041中國誤診學雜志200662345444545天津藥學2007195423中華全科醫(yī)學2009755412,毛細支氣管炎患兒氣道高反應性持續(xù)存在,膽堿能受體功能與氣道高反應性密切相關,膽堿能神經(jīng)功能狀態(tài)與氣管張力密切相關，在喘息發(fā)作中起著重要的作用1哮喘病人的氣道高反應性與氣道平滑肌上的M1、M3受體較正常人多，而具有負反饋調節(jié)作用的M2受體功能不足有關1KADOTA等研究發(fā)現(xiàn)，M2受體功能下降和M3受體量增加是引起氣道高反應性的重要原因2國內外研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道病毒感染后，亦會影響M受體，產(chǎn)生氣道高反應性36,1殷凱生支氣管哮喘現(xiàn)代診治江蘇科學技術出版社2000910．2EXPANIM200150149583AMJPHYSIOLLUNGCELLMOLPHYSIOL20002791L59654CLINEXPALLERGY199929SUPPL259645JCLININVEST1998102124286JEXPMED199919010146578,動物實驗及臨床病例均證實毛細氣管炎氣道高反應性持續(xù)存在至少21天,氣道高反應性持續(xù)存在可能導致再次發(fā)作,病例分享病例介紹,患兒，男，2009年6月出生。2010年4月，因“咳嗽5天伴喘2天”就診體溫378℃（腋下），心率140次/分，呼吸40次/分，雙肺滿布喘鳴音，無紫紺，有陣發(fā)哭鬧，煩躁不安，濕疹重在外院靜滴抗生素及地塞米松等未見明顯好轉診斷毛細支氣管炎,病例分享治療,喘憋減輕,喘憋消失,帶藥，霧化器出院，門診定期隨訪,病例分享出院治療,患兒住院查痰PAGEELISARSV抗體陽性患兒為哮喘API陽性高危兒出院治療可必特1/2支布地奈德1支孟魯司特4MGQNPO,,BID,,2周,病例分享隨訪,兩周后復診一般情況好，偶咳，不喘，雙肺未聞及異常呼吸音治療停止霧化吸入治療孟魯司特4MGQN，2周囑定期復診患兒未定期復診，因咳嗽有痰呼嚕，在附近診所診治，靜滴及間斷霧化吸入治療,病例分享肺功能檢查,病例分享肺功能檢查,總結,毛細支氣管炎是嬰幼兒常見呼吸道疾病抗膽堿能藥物可有效治療毛細支氣管炎患兒氣道高反應長期的持續(xù)存在導致病情復發(fā)降低氣道高反應的治療有利于預防疾病的復發(fā),病例,朱某1歲3月咳嗽五天喘息2天半天加重五天前受涼后咳嗽初單聲漸加重，陣咳，兩天來伴喘，在當?shù)仂o點治療未見效而來院發(fā)育營養(yǎng)中等，呼吸稍局促，無青紫，雙肺滿布喘鳴音，心腹HWBC76109/LCRP3MG/MLL56M4P42診斷支氣管肺炎喘型處理收住院,診斷處理有無錯誤,住院處理令舒1ML可必特1MLQ8H3天令舒1ML可必特1MLBID4天喘息消失出院,可不可以,出院帶藥,依托紅霉素125MG62TID小兒化痰止咳糖漿5ML63TID美普清10ML10BIDPRN,有沒有錯誤或不合適,出院當天偶有咳嗽，一天后加重，兩天后喘再現(xiàn),為什么,,病史未詳細問喘過幾次每次喘的情況持續(xù)時間喘息程度如何才能緩解患兒有無危險因素API陽性陰性,主要父母哮喘史濕疹吸入性過敏源陽性,次要食物過敏外周血EC≥4不感冒時咳,,患兒反復喘AHR未解決未注意危險因素,足量足療程,令舒10ML（05MG）可必特125ML可必特125ΜG沙丁胺醇150ΜGQ8H－Q12HBID一周左右,早上吸一次30天±,喘息消失或夜偶喘（咳重后）令舒10ML生理鹽水10ML令舒10ML可必特125ML,早上吸一次30天±,,一點不咳API陰性者令舒10ML生理鹽水10ML令舒10ML生理鹽水10ML令舒10ML05ML＋NS15ML/QN05MG）（025ΜG）,BID1030天,BIDQN,BIS1MG,成人潮氣量60KG5ML300ML兒童6歲20KG5ML100ML嬰兒6KG5ML30ML設1MG在300ML容量內能產(chǎn)生300個藥霧成人吸入300個藥霧粒6歲兒童吸入100ML氣內含100個藥霧6KG嬰兒吸入30ML氣內含30個藥霧,AUC一樣,

簡介：中國慢性丙型肝炎抗病毒治療演變,NP/HCV/2765/04/21/1704/15/18,目錄,全球丙肝病毒感染人數(shù)約為1317億,1SIEVERTW,ETALLIVERINT201131SUPPL261802SZABOSMETALANNHEPATOL2012115623353ARMSTRONGGL,ETALANNALSOFINTERNALMEDICINE200614410705–154CHAKE,ETAL,LIVERINT20113181090–1015MüHLBERGERN,ETALBMCPUBLICHEALTH200996WORLDBANK2012HTTP//DATAWORLDBANKORG/INDICATOR/SPPOPTOTL7KIMWRMICROBESINFECT20024121912258CORNBERGETALLIVERINT201131SUPPL230609MESSINAJP,ETALHEPATOLOGY2015617787,泰國2OMATAM,ETALHEPATOLINT201610681–701,HCV感染成為中國第二常見的肝癌誘因，緊隨HBV之后,中國HCV相關疾病負擔顯著增加,WANGLJ,ETALCHINJEPIDEMIOL201637758–762,HCV引起的肝癌死亡自1990至2013明顯增加,,,作者使用2013年全球疾病負擔GBD研究的數(shù)據(jù)來評估中國患者中由病毒性肝炎引起的肝癌死亡率,中國肝癌死亡率2013,20152016年各大丙肝指南的一致目標清除HCV，獲得SVR，實現(xiàn)治愈,1EASLJHEPATOL2016JUL6311992362AASLD/IDSAHCVGUIDANCEPANELHEPATOLOGY2016SEP623932543中國丙型肝炎防治指南（2015年更新版）4APASLHEPATOLINTPUBLISHONLINEAPRIL2016,2016EASL丙肝指南1的治療目標治愈HCV感染，預防肝硬化、肝硬化失代償、HCC、重癥肝外表現(xiàn)和死亡A1,2016AASLD丙肝指南2的治療目標獲得停藥后12周或之后更長時間內的SVR以及HCVRNA始終不可檢測。SVR是HCV感染病毒學治愈的標志,2015中國丙型肝炎防治指南3的治療目標清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關肝損害，阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的長期生存率，提高患者的生活質量,2016APASL丙肝指南4的治療目標HCV清除，取得SVR，獲得治愈，預防肝臟相關并發(fā)癥，包括HCC,NORAHATERRAULTJOURNALOFHEPATOLOGY2016VOL65JS120–S129,獲得SVR的潛在獲益,家庭、社會、總體,經(jīng)濟（直接和間接）,降低全因死亡率,獲得SVR的潛在獲益,及早治療獲得SVR，減少肝臟并發(fā)癥,KAMAEI,ETALAPASL2014ABSTRACT2392KIM,ETALKASL2015ABSTRACTPE108,1000名70歲以上日本患者在壽命模擬中的預期結局1,1000名韓國患者（較年輕人群）中的預期結局2,基于MARKOV壽命模型進行分析,,與延遲治療相關的預測事件1,2,立即,中國HCV治療的緊迫性立即治療還是延遲治療,2017APASLABSTRACTPP1808,ESLD終末期肝病QALYS總質量調整生命年,針對中國GT1B型HCV患者，采用成本效益模型（MONARCH模型），估計即刻開始DAA治療（第0年）或延遲治療（第13年）的終生結局。,各大指南一致建議所有HCV患者均需治療,1AASLDANDIDSARECOMMENDATIONSFORTESTINGMANAGINGANDTREATINGHEPATITISC20162EASLRECOMMENDATIONSONTREATMENTOFHEPATITISC20163OMATAMETALHEPATOLINT201610702–264CSHGUIDELINEFORPREVENTIONANDTREATMENTOFHEPATITISC2015,,,,20161,建議所有慢性HCV感染患者接受治療,必須考慮讓所有患者接受治療,所有患者都應考慮治療,應考慮讓所有無禁忌癥的HCV陽性患者都立刻接受治療,20162,20163,20154,目錄,全球丙肝治療演變,DAA,直接抗病毒HCV,丙型肝炎病毒IFN,干擾素PEGIFN,聚乙二醇干擾素RBV,病毒唑。,13,7,56,,9095,MCHUTCHISONJGETALNENGLJMED19983391485–1492FRIEDMWETALNENGLJMED2002347975–982LAWITZEETALLANCETINFECTDIS201313401–408AFDHALNETALNENGLJMED20143701889–1898MANNSMETALLANCET20143841597–1605,20世紀7080年代發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒,20世紀90年代干擾素治療,2001年PEGIFNRBV,2011年DAASPEGIFNRBV,2014年無干擾素DAA方案,,6875,丙肝病毒復制的生命周期,,ANITAK,JAMA20143126631640DOI101001/JAMA20147085,NS5A抑制劑,NS5B聚合酶抑制劑,NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑,SIMEPREVIRTELAPREVIRBOCEPREVIRASUNAPREVIRPARITAPREVIRGRAZOPREVI,DACLATASVIRLEDIPASVIROMBITASVIRELBASVIRGS5816,DASABUVIRBECLABUVIRSOFOSBUVIR,NS5A抑制劑的作用機理,已在中國開展3期臨床研究的DAAS,部分正在研發(fā)或臨床試驗中國產(chǎn)藥物未展示,全口服DAAS時代的來臨,,PTVR/OBV/DSV方案ONXY1\ONXY2研究,EBR/GZRFDC方案CCORAL研究,達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋方案不適合/不耐受人群、初治人群研究,達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋方案在GT1B型IFN不適合/不耐受人群中SVR24率高達9199,WEIL,ETALJGASTROENTEROLHEPATOL2016311860–7,18,CI,CONFIDENCEINTERVALHCV,HEPATITISCVIRUSIFN,INTERFERONIL,INTERLEUKINRBV,RIBAVIRINSVR,SUSTAINEDVIROLOGICRESPONSE,IFN±RBV治療不適合/不耐受患者中的SVR24率高達91基線無NS5ARAV患者（包括肝硬化患者）的SVR24率更高,RAV，耐藥相關突變；SVR，持續(xù)病毒學應答,達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋方案在GT1B型初治人群中的SVR12率高達9296,WEIL,ETAL2017APASLLB005,RAV，耐藥相關突變；SVR，持續(xù)病毒學應答,,110119,2223,1013,142155,132137,基線無NS5ARAVS,96,（立即治療組）SVR12,OBV/PTV/RDSV方案治療GT1B型初治或經(jīng)治亞洲患者,1034040183101202014110440401841012020141,632120104632120104,藥片負擔,OBV/PTV/R一天一次，一次2片,DSV一天2次，一次一片,（肝硬化患者）RBV10001200MG/D一天1012片,,,1WEIL,ETAL2017APASLPL005ONXY12WEIL,ETAL2017APASLOP245ONXY2,ELBASVIR/GRAZOPREVIR的亞洲3期注冊臨床研究,344365,2539,2326,289293,22,WEIL,ETAL2017APASLOP248,DAA聯(lián)合PR治療方案,,SMV聯(lián)合PR治療GT1型亞洲HCV患者,WEIL,HANT,YANGD,ETALSIMEPREVIRPLUSPEGINTERFERON/RIBAVIRINFORHCVGENOTYPE1INFECTEDTREATMENTNA?VEPATIENTSINCHINAANDSOUTHKOREAJJGASTROENTEROLHEPATOL,2016,315912–920,TIGER研究（N457）,136153,115152,138152,SOFR/P方案針對中國HCV患者的臨床研究,GT1，N98GT6，N32GT1，N65GT6，N4GT2，N64GT3，N126,TN（IFN適合）TETN（IFN不適合）TE（IFN不耐受）TN，TE,120126,1415,WEIL,ETALAPASL2017ABSTRACTOP242,DNVRPR方案在中國GT1型初治非肝硬化HCV患者中的臨床研究,ZHENGSJ,WEIL,ETALAPASL2017LB010,6969,6969,6869,6669,病毒學應答,DNV100MG，2次/日，利托那韋100MG,2次/日，PEGIFNA180UG次/周；RBV10001200MG/日,DNVR，丹諾瑞偉/利托那韋,1PATIENTWITHDRAW,藥片負擔一天1416片,,DNV一天2片,利托那韋一天2片,RBV一天1012片,,,DAA聯(lián)合PR方案的安全性,上述三種DAA聯(lián)合PR治療方案，常見不良反應包含血細胞下降、發(fā)熱、膽紅素升高、頭痛、腹瀉、疲勞等。,DANOPREVIR,利托那韋,PEGIFN,RBV,,,,ZHENGSJ,WEIL,ETALAPASL2017LB010,目錄,總結,我國丙肝感染以GT1B型為主，疾病負擔重；各大指南推薦所有患者都應盡早得到治療全口服DAAS方案SVR率高，適用人群更廣，并且整體安全性和耐受性良好DAA藥物為HCV治療帶來革命性的創(chuàng)新，期待在未來清除丙肝病毒,,,,1,2,3,,4,展望,更多REALLIFE研究數(shù)據(jù)支持DAAS療法在不同人群中的療效更大樣本量來驗證DAAS療法的安全性更長時間的隨訪來驗證DAAS療法對長期臨床結局的影響,,,,1,2,3,

簡介：護理干預對輕度認知能力損害老年患者的影響,,定義,護理干預是護士為促進病人康復而采取的各種護理措施,它是以臨床判斷能力和豐富醫(yī)學知識為基礎的。,分類,臨床護理干預臨床干預主要傾向于住院病人，或者有明顯的不適、癥狀、體征需要門診檢查、確診、轉診，明確診斷的這個過程，需要求助于臨床護士幫助解決。臨床護士所采取的一切護理措施。社區(qū)護理干預社區(qū)護理主要傾向于住院病人出院后，回到社區(qū)，需要求助于社區(qū)護士幫助解決的不適、健康問題、住院前的癥狀與體征、恢復與康復問題，社區(qū)護士所采取的一切護理手段。,護理干預的意義,1、社區(qū)護理干預有助于糖尿病生命質量；2、護理干預可以提高腦癱患兒生活質量；3、護理干預有利于降低高血壓患者的血壓水平，改善其健康行為，并提高其生活質量；4、護理干預能明顯改善類風濕關節(jié)炎（RA）患者病情，降低致殘率；5、良好的護理干預往往能夠減輕和避免患者的疼痛。,護理干預的病種,病種繁多，有臨床疾病等。這么說吧，凡是護士能夠遇到的疾病，都可以護理干預。常見的疾病有1心腦血管疾病、心絞痛、冠心病、心梗、腦梗塞、偏癱。2癌癥3骨折4法定傳染病5重度精神病、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥。6維生素缺乏病7殘疾8智力障礙,護理干預方法,1臨床護理技術2各種檢查措施3藥物干預4社區(qū)健康教育5社區(qū)健康促進6社會心理行為干預7家庭入戶干預,輕度認知損害,輕度認知損害MILDCOGNITIVEIMPAIRMENT,MCI是一個有輕度認知缺損但沒有癡呆的疾病分類單元，是癡呆發(fā)病的預警信號和新的療法后天形成的認知損害，它沒有顯著的日常生活的活動能力障礙。輕度認知損害不是以記憶等損害為特征，而是以失語或情緒障礙為表現(xiàn)。輕度認知損害發(fā)展下去，可變?yōu)檠苄园V呆等。臨床研究結果顯示西方國家大于65歲以上人群患輕度癡呆在10％左右，中、重度癡呆占5％左右，其中絕大多數(shù)是由輕度認知損害轉化而來。我國已經(jīng)進入老齡化社會，目前大約有600萬老年癡呆患者，僅北京就有10萬人。老年癡呆患者給家庭和社會帶來的巨大經(jīng)濟壓力和照料負擔可想而知。因此積極治療輕度認知損害，對老年癡呆預防具有戰(zhàn)略性意義。,MCI的影響,1、年齡因素、性別因素和文化程度因素對輕度認知損害MCI的影響研究發(fā)現(xiàn)，患者的年齡越來越大，患病的幾率就越來越高。所以高齡的患者越來越危險。研究表明男性輕度認知損害的發(fā)生率較女性降低；教育程度的高低也對老年人認知功能影響重大。2、血管性因素對輕度認知損害的影響高血壓、血清膽固醇升高、冠心病、血管性因素都是輕度認知損害的重要危險因素，可使輕度認知損害發(fā)展加速及風險增高因為老年人群的發(fā)病率最高，所以我們應該對老年人群的宣傳力度加大。使老年人群清楚的認識和盡量避開影響輕度認知損害的因素，提前做好預防工作。,MCI的影響,3、吸煙對輕度認知損害MCI的影響吸煙者癡呆的患病率明顯增加。4、早期減少癡呆的患病率目前癡呆沒有特殊藥物可以治療，并且該病給患者帶來痛苦并給家庭帶來沉重負擔。老年癡呆的臨床前期是輕度認知損害，所以對老年人的輕度認知損害檢查工作應該重視起來。盡量在老年癡呆發(fā)病前期檢查出來、并且要及早護理干預。使輕度認知損害向癡呆的轉化得到降低或延緩，從而達到提高老年人的生活質量和延長壽命的效果。,MCI的護理干預,早期護理干預是延緩癡呆進程和促進康復的關鍵，而輕度認知損害（MCI）是處于正常老齡化過程和早期癡呆之間的一種中間過渡狀態(tài)，處于此階段的個體存在超出其年齡范圍的記憶或其他認知功能障礙。但仍能維持功能完好。在綜合治療的同時加強生活護理和心理護理至關重要。,臨床護理干預方法,建立干預基礎。實施者采用以病人為中心的整體護理，關心體貼患者，態(tài)度熱情，誠懇。詳細了解有關病程，全面掌握患者的心理動態(tài)，取得其信任與合作。情緒干預。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，離婚或喪偶后老年癡呆的患病率明顯增高，這與離婚或喪偶的精神刺激中患者悲傷寂寞，情緒低落，活動減少有關。行為干預。根據(jù)病人平時的興趣和愛好，對輕度認知能力損害患者進行智力休閑型活動訓練。,臨床護理干預方法,基礎護理首先對病人進行全面護理評估，包括病史、護理體檢、生活狀況、心理社會狀態(tài)等，并制訂護理干預計劃。1生活護理通過自我程度選擇“全補償”、“半補償”或“支持教育法”?！叭a償”是指全部負責患者的生活護理；“半補償”是指除督促訓練外，給予協(xié)助；“支持教育法”是指做好指導協(xié)助與其養(yǎng)成良好的習慣。生活護理的重點是防壓瘡，防感染因為癡呆患者自理能力及機體抵抗力下降易發(fā)生多種感染，要保持皮膚清潔、干燥、病人勤洗澡。分析顯示洗澡的自理能力越好，日常生活能力越強，生活質量越高。,臨床護理干預方法,基礎護理2睡眠護理創(chuàng)造良好的睡眠環(huán)境，養(yǎng)成良好的睡眠習慣，睡前不大量進食，限制水的飲用，讓病人先上洗手間，可避免半夜醒來。不要讓病人白天睡得過多，耐心給予病人安慰，有助病人入睡。如果病人以為是日間，可陪伴病人一段時間再勸說病人入睡，必要時少量服用鎮(zhèn)靜藥。,臨床護理干預方法,基礎護理3安全護理建立一個舒適、安全、明亮、空氣新鮮的病房環(huán)境。對有空間、時間定向障礙的患者有專人陪護，防止走失。在病房內設置醒目標志床位不隨意更換，保持原狀。有方便老人的設置如坐便器、扶手、防滑地面。加強危險物品管理如發(fā)現(xiàn)小刀等危險物品及時收回。,臨床護理干預方法,飲食指導根據(jù)病人的病情，給予合理的營養(yǎng)補充，延緩病情的發(fā)展，維持組織和器官的功能。飲食清淡、易消化，多吃新鮮蔬菜及水果，如山藥、西紅柿、菌類、苦瓜、菜花、西瓜、堅果等，多吃含鈣食物和豆制品及魚類、雞肉、瘦肉、花生、雞蛋等動物蛋白，糖類、脂肪、蛋白質、維生素及微量元素等，合理搭配，確保營養(yǎng)全面。,臨床護理干預方法,用藥指導向病人及其家屬講解用藥的重要性和藥物的作用、療效、注意事項、不良反應的識別，提高病人用藥的自覺性和依從性。,臨床護理干預具體方法,健康指導定期召開病人及家屬座談會，講解老年癡呆疾病的相關知識，使其了解病人異常行為問題，提供應付技能和處理方法，解決家屬的疑難問題，組織家屬之間互相進行經(jīng)驗交流來緩解其精神壓力。,臨床護理干預具體方法,康復指導生活自理能力的訓練應從易到難逐步進行，要有耐心，不能急于求成，應從簡單的日常生活自理開始，如洗臉、刷牙、進食、穿衣服、扣扣子等使病人通過訓練能達到完成簡單的日常生活自理能力，反復向病人講述一些日常生活知識，讓病人認讀識字卡片、各種動物和數(shù)字卡片，訓練病人的計算能力和記憶力，通過引導病人看有趣畫報、看電視、報紙、寫字、拼圖等訓練，強化病人的注意力，帶病人反復辨認病室、護理站和衛(wèi)生間等，多與病人溝通告知家屬經(jīng)常給病人講述一些有趣的小故事，訓練病人對人物和地點定向記憶。,臨床護理干預具體方法,認知指導對認知功能障礙的護理1強化記憶鍛煉，鼓勵患者回憶過去的生活經(jīng)歷，幫助其認識目前生活中的人和事，以恢復記憶并減少錯誤判斷，反復給患者講解數(shù)字、文字、圖片、讓患者反復記憶，定時帶病人看電視、看報紙，通過動作、語言、聲音、圖像等信息持續(xù)的刺激皮層興奮，提高記憶力對容易忘記的事或經(jīng)常出錯的程序，設立提醒標志，以幫助記憶。2老年癡呆患者智力損害后恢復很慢，促進病人多用腦、勤用腦，如進行拼圖游戲，對一些圖片、單詞做歸納和分類，進行由易到難的數(shù)字概念和計算能力訓練等。3對思維貧乏的患者多給予信息及語言刺激，對患者關心、體貼，多交談、多溝通，尋找患者感興趣的話題，誘導病人用語言表達，刺激大腦的興奮性。,臨床護理干預具體方法,心理指導關心愛護病人，尊重病人的人格。根據(jù)不同病人的心理特征，采用安慰、鼓勵、暗示等方法，給予開導。對情緒悲觀的病人耐心解釋，并介紹一些治愈的典型病例，以喚起病人戰(zhàn)勝疾病的勇氣和信心。對生活有困難的病人，積極主動給予照顧和幫助。,臨床護理干預具體方法,心理指導癡呆病人雖然智能全面衰退，但我們應走出老年癡呆患者感情淡漠的誤區(qū)，掌握他們的心理特點為改善患者的心理環(huán)境，提高生活質量，有針對性的制訂以下護理措施1、對病人關心體貼，用正性語言鼓勵患者，使患者感到被尊重與關懷，對病人的一些微小的進步都要給予肯定與表揚，增強患者的成就感。2、鼓勵家人經(jīng)常探視，多陪伴老人，維護老人的自尊，不嫌棄老人，給予其關心與體貼，多交流，給予心理支持；使之去除孤獨感、寂寞感、感到家庭的溫馨和生活的快樂。3、多組織病人的文體活動，根據(jù)病人的文化程度教他們一些游戲，如打撲克或下跳棋，以提高患者的溝通能力培養(yǎng)樂觀情緒，延緩疾病的發(fā)展。上述措施能幫助老人建立健康的心態(tài)，也有助于老人獨立發(fā)揮生活潛能，學會運用超越自我的方式在日常生活中得到快樂和滿足，這對老年癡呆患者的心理支持及降低發(fā)病率有重要意義。,臨床護理干預具體方法,出院指導告知病人及家屬，生活要規(guī)律，睡眠要充足，外出有人陪護，避免不良情緒刺激導致疾病加重，為病人制訂康復訓練計劃?？祻陀柧氝^程中要求家屬共同參與，對病人要不斷給予口頭或物質獎勵，使病人重新建立良好的生活習慣，提高其生活質量。,總結,總之對患者進行科學的護理，能夠促進患者認知功能的康復，提高日常生活能力和適應能力，改善患者生活質量，減輕家屬心理和社會負擔，對老年癡呆患者的全面康復和回歸社會具有明顯促進作用。所以說護理干預對改善輕度認知損害老年患者情緒，日常生活能力等方面具有較好的幫助。,謝謝大家,

簡介：第十二章主要的動物病毒,魯東大學王曉通,第一單元水產(chǎn)動物主要病毒,第一節(jié)病原病毒,第一節(jié)病原病毒,一、病毒的致病機理與病毒感染（一）病毒的傳播途徑無包膜病毒糞口途徑有包膜病毒主要通過飛沫、血液、唾液、粘液等傳播病毒的傳播方式水平傳播指病毒在群體的個體之間的傳播方式。通常是通過口腔、消化道或皮膚粘膜等途徑進入機體。垂直傳播指通過繁殖、直接由親代傳給子代的方式。,（二）病毒的致病機制病毒感染細胞1．頓挫感染亦稱流產(chǎn)型感染，病毒進入非容納細胞，由于該類細胞缺乏病毒復制所需酶或能量等必要條件，致使病毒不能合成自身成分，或雖合成病毒核酸和蛋白質，但不能裝配成完整的病毒顆粒。2．溶細胞感染溶細胞感染指病毒感染容納細胞后，細胞提供病毒生物合成的酶、能量等必要條件，支持病毒復制，從而以下列方式損傷細胞功能①阻止細胞大分子合成；②改變細胞膜的結構；③形成包涵體；④產(chǎn)生降解性酶或毒性蛋白。,第一節(jié)病原病毒,3．非溶細胞感染被感染的細胞多為半容納細胞。該類細胞缺乏足夠的物質支持病毒完成復制周期，僅能選擇性表達某些病毒基因，不能產(chǎn)生完整的病毒顆粒，出現(xiàn)細胞轉化或潛伏感染。有些病毒雖能引起持續(xù)性、生產(chǎn)性感染，產(chǎn)生完整的子代病毒，但由于通過出芽或胞吐方式釋放病毒，不引起細胞的溶解，表現(xiàn)為慢性病毒感染。免疫病理作用抗病毒免疫所致的變態(tài)反應和炎癥反應是主要的免疫病理反應。,第一節(jié)病原病毒,（三）病毒的感染類型隱性病毒感染表示感染組織未受損害，病毒在到達靶細胞前，感染已被控制，或輕微組織損傷不影響正常功能。顯性感染有急性感染和持續(xù)性感染，后者包括慢性感染、潛伏感染和慢發(fā)病毒感染。1．急性感染一般潛伏期短，發(fā)病急，病程數(shù)日至數(shù)周?；謴秃髾C體不再存在病毒。2．慢性感染顯性或隱性感染后，病毒持續(xù)存在于血液或組織中，并不斷排出體外，病程長達數(shù)月至數(shù)十年，臨床癥狀輕微或為無癥狀攜帶者。3．潛伏感染經(jīng)急性或隱性感染后，病毒基因組潛伏在特定組織或細胞內，但不能產(chǎn)生感染性病毒，用常規(guī)法不能分離出病毒，但在某些條件下病毒被激活而急性發(fā)作。4．慢發(fā)病毒感染病毒感染后，由于通過出芽或胞吐方式釋放病毒，不引起細胞的溶解。潛伏期長達數(shù)年至數(shù)十年，且一旦癥狀出現(xiàn)，病情逐漸加劇直至死亡。,第一節(jié)病原病毒,病毒感染,,隱性感染,顯性感染,,急性感染,,持續(xù)性感染,慢性感染,潛伏感染,慢發(fā)病毒感染,病毒感染（小結）,二、常見病原病毒的種類（一）皰疹病毒科（HERPESVIRIDAE）病毒顆粒呈球形，有多層衣殼，呈20面體對稱，衣殼外有囊膜。病毒核酸為雙鏈DNA。鯉皰疹病毒,第一節(jié)病原病毒,鯉痘瘡病,患病癥狀（打粉病，像白粉一樣的斑點）,（二）虹彩病毒科（IRIDOVIRIDAE）病毒顆粒呈球形，呈20面體對稱，核酸為雙鏈DNA。有些病毒有囊膜。感染幼蟲或離心沉淀的病毒團塊外觀呈虹彩光澤的一類病毒。淋巴囊腫病毒（LCDV）病魚眼睛、口腔內外、鰓及上下體表各部位有大小不一的囊腫物，囊腫物小如念珠，大如菜花，顏色有白色、粉紅色和黑色，較大的囊腫物上有肉眼可見的紅色小血管。,第一節(jié)病原病毒,,牙鲆,患病癥狀,許氏平鲉,鱸魚,患病癥狀,（三）桿狀病毒科（BACULOVIRIDAE）病毒的核衣殼均呈桿狀，為螺旋對稱。病毒核酸為雙鏈DNA。對蝦桿狀病毒（BP）二類傳染病,第一節(jié)病原病毒,又稱蝦白斑癥病毒病,肝胰腺和中腸上皮細胞核內存在數(shù)量不等的金字塔狀的包涵體,包涵體迅速增大，從而使細胞核破裂，細胞崩解,（四）彈狀病毒科（RHABODOVINDAE）本科病毒為圓筒狀，一端圓，另一端平，形如子彈。有囊膜，囊膜上密布有病毒特異的囊膜突起。病毒核酸為單鏈負股RNA。鯉春病毒血癥病毒（SVCV）二類傳染病病毒性出血性敗血病病毒（VHSV）二類傳染病傳染性造血器官壞死病毒（IHNV）三類傳染病,第一節(jié)病原病毒,傳染性造血器官壞死病,患病癥狀,病魚體色發(fā)黑，呼吸困難，運動失調側游，順水漂流或游動異常。腹部膨大，眼球突出，肛門紅腫，皮膚和鰓滲血。剖檢以全身出血水腫及腹水特征。消化道出血，腹腔內積有漿液性或帶血的腹水。心、腎、鰾、肌肉出血及炎癥，尤以鰾的內壁最常見。,（五）呼腸孤病毒科（REOVIRUS）病毒顆粒呈球形，有兩層衣殼，內衣殼結構穩(wěn)定，20面體對稱。病毒核酸為雙鏈RNA。無囊膜。草魚出血病病毒（GCHV）,第一節(jié)病原病毒,病魚各器官、組織有不同程度的充血、出血現(xiàn)象；體色暗黑，小的魚種在陽光或燈光透視下，可見皮下肌肉充血、出血，病魚的口腔上下頜、頭頂部、眼眶周圍、鰓蓋、鰓及鰭條基部都充血，有時眼球突出，剝除魚的皮膚，可見肌肉呈點狀或塊狀充血、出血，嚴重時全身肌肉呈鮮紅色，腸壁充血，但仍具韌性，腸內無食物，腸系膜及周圍脂肪、鰾、膽囊、肝、脾、腎也有出血點或血絲。,患病癥狀,（六）雙RNA病毒科（BIRNAVIDAE）病毒顆粒20面體對稱，無囊膜，表面無突起，無雙層衣殼。核酸為雙鏈RNA。傳染性胰腺壞死病毒（IPNV）,第一節(jié)病原病毒,患病癥狀,,1鑒別,（IDENTIFICATION）傳染性胰腺壞死病病毒（IPNV），DODOS等建議IPNV為雙RNA病毒屬（BIRNAVIRUS）。病毒顆粒呈正20面體，無囊膜，有92個殼粒，直徑約50～75NM，衣殼內包有1由2個片段組成的雙股RNA基因；是已知魚類病毒中最小RNA病毒。,2傳入和分布,L定殖最重要的傳染源是帶有病毒的成魚，病后殘存的魚可數(shù)年以至終身成為帶有病毒者，從腎、脾、肝、性腺、糞便中均可檢出IPNV，其中以腎臟的檢出率為最高。另外從圓口類到硬骨魚類20個科的魚體上也發(fā)現(xiàn)有IPNV，且多數(shù)肉眼觀察魚呈正常狀態(tài)；在軟體動物、甲殼動物和魚類寄生吸蟲的后囊蚴上也分離到IPNV；人工將IPNV強制投喂雞、貓頭鷹、海鷗及鼬后，在它們的糞便中均檢出具有感染力的IPNV，這些暗示它們也可能是IPN的傳播者。L主要宿主范圍及傳播途徑敏感魚類有美洲紅點鮭、虹鱒、河鱒、克氏鮭、銀大馬哈魚、大口玫瑰大馬哈魚、湖紅點鮭、大西洋鮭、大鱗大馬哈魚等，主要危害14～70日齡的魚苗、魚種，在水溫10～12℃之死亡率可高達80～100，魚越小死亡率越高。L來源加拿大、美國L分布IPN最早發(fā)生在加拿大、美國后來在丹麥、法國、希臘、捷克斯洛伐克、英國、德國、挪威、意大利、南斯拉夫、瑞典、日本等國發(fā)生流行，于本世紀80年代又傳入朝鮮、中國臺灣省及東北、山西、山東、甘肅等地。是魚類口岸檢疫的第一類檢疫對象。,3基本特征理化特征,在氯化銫中，病毒的浮力密度為133G/ML，沉降系數(shù)為；435S，病毒顆粒的分子量為5510S道爾頓，全部衣殼蛋白重量為502106道爾頓；RNA為4810道爾鎖，占病毒顆粒重量的87；RNA在硫酸銫中的浮力密度為160～1615G/ML，在蔗糖梯度溶液中沉降系數(shù)為14S。病毒易在RTG2、PG、RI、CHSE214、AS、BP2、EPC等魚細胞株上增殖，出現(xiàn)CPE；而接種到CAR、CLC及CO等魚細胞株上無CPE出現(xiàn)，病毒滴度也低。生長溫度為4～275℃；如在培養(yǎng)時溫度慢慢地升高，病毒能在30℃生長；最適生長溫度為15～20℃。病毒在胞漿內合成和成熟，并形成包涵體。IPNV對乙醚及氯仿不敏感，對甘油也很穩(wěn)定，能保存在50甘油中數(shù)年以上。對酸不敏感，PH3中30分鐘，侵染率為100；對堿敏感，PHLL時侵染率僅001。氯、福爾馬林、碘、臭氧和PH在一定濃度和時間下都具有殺病毒作用。病毒可在培養(yǎng)細胞上誘導產(chǎn)生干擾素，VR299株在FHM細胞株上誘出的干擾素量取決于溫度，在15℃、20℃、26℃、30℃中，26℃干擾素產(chǎn)量最高干擾素對熱、PH不敏感，并具有不透析性，在高速離心下不沉降，其活力易受胰酶和巰基乙醇影響，對DNA和RNA酶有抗性。,3基本特征癥狀與病理變化,癥狀病魚游動失調，常作垂直回轉游動，不久便沉入水底，伺歇片刻后又重復以上游動，直至死亡，一般從開始回轉游動至死亡僅1～2小時。在流水池中失去游動能力的病魚匯集在排水口的攔網(wǎng)上。病魚體色發(fā)黑、眼球突出、腹部膨大，腹部及鰭基部充血，鰓呈淡紅色，肛門處常拖有1條線狀粘液便。剖開魚腹有時可見有腹水，幽門垂出血，肝、脾、腎、心臟異常蒼白；消化道內通常沒有食物，而有乳白色或淡黃色粘液，這些粘液祥物通常在5～10的福爾馬林中不凝固，這具有診斷價值。病理變化最明顯的特征是胰腺壞死，胰腺泡、胰島及所有的細胞幾乎都發(fā)生異常，多數(shù)細胞壞死，特別是核固縮、核碎裂十分顯著，有些細胞的胞漿內有包涵體。工藤等（1973）用光鏡觀察到的胞漿內包涵體及其類似體，用電鏡確認為細胞溶酶體，其中不僅有病毒顆粒，還有變性的細胞器。IPNV存在于胰腺泡細胞、肝細胞、枯否氏細胞的胞漿內，浸潤在胰腺的巨噬細胞和游走細胞的胞漿內也有病毒顆粒。胰腺周圍的脂肪組織也發(fā)生壞死，骨骼肌發(fā)生玻璃樣變；疾病后期，腎臟的造血組織和腎小管也發(fā)生變性、壞死，肝臟局灶性壞死，消化道的粘膜發(fā)生變性、壞死、剝離。,3基本特征診斷,（1）根據(jù)癥狀及流行情況進行初步診斷。首先觀察發(fā)病的魚是否是對傳染性胰腺壞死病易感的種類，然后結合病魚游動行為及特有的內、外部癥狀作出初步判斷。病魚的內臟器宮通常蒼白，尤其是腸道中沒有食物，而有許多在5～10福爾馬林中不凝固的粘液樣物質，這些可增加此病診斷的正確性；同時還必須調查魚卵、魚種的來源，水源狀況，發(fā)病史。（2）病理學檢查可發(fā)現(xiàn)胰腺壞死，但如果病魚出現(xiàn)和IHN、VHS樣的腎、肝、腸組織病變，則給診斷造成困難，不過IPN不發(fā)生像IHN那樣的消化道顆粒細胞壞死現(xiàn)象。（3）用RTG2細胞株分離病毒，觀察CPE，可作出進一步診斷。但當發(fā)生混合感染，如IPN和VHS混合感染時，則接種在RTG2細胞株上，24小時后CPE與IPN的相似，48小時后則與VHSV的相似，這時就必須進行對乙醚、甘油、PH的敏感性試驗，IPNV在RTG2細胞株上，PH72～76都顯示明顯CPE，對乙醚不敏感，對甘油穩(wěn)定；而VHSV在RTG2細胞株上，PH72不顯示CPE或不明顯，PH76時顯示明顯CPE，對乙醚敏感，在50甘油中失去感染性。,3基本特征診斷,（4）最后確診①中和試驗，由于IPNV的血清型很多，作為診斷有必要使用多價抗血清，美國東部魚病研究所現(xiàn)已制成多價抗IPNV血清（7株）。②補體結合法，采用已知病毒可镕性抗原以測定病魚血清中有無相應抗體，特異性較中和試驗低，但由于補體結合抗原出現(xiàn)早，消失快，可用于早期診斷。③直接熒光抗體法能迅速正確地檢出在組織及培養(yǎng)細胞內的病毒。用RTG2細胞，20C培養(yǎng)3～4小時就可檢出，且血清型丕同株伺不會引起交叉反應。④酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA），在發(fā)病季節(jié)，可在24小時內確診流行病是否由IPNV引起，魚卵可在48小時左右確定是否被IPNV污染；對外觀無疲狀的成魚可在24小時左右檢測血中是否有抗IPNV的抗體。該方法具有速度快、靈敏度高；特異性強、操作方便等優(yōu)點。中國科學院水生生物研究所魚病寶病毒組已制備成試劑盒。,4生態(tài)影響,（ECOSYSTEM）IPNV在河水、井水中，4℃能保持10天，15℃保持5天穩(wěn)定；在4～10℃的海水中，經(jīng)4～10星期感染力幾乎無損失，5～6個月后喪失99；在室內于燥狀態(tài)5星期后還保留少量感染力，所以水和空氣都可能是傳播的媒介。IPNV可經(jīng)過卵而進行垂直傳播，也可隨病魚的糞、尿、性腺分泌物而排入水中，進行水平傳播。經(jīng)鰓及口而感染。潛伏期的長短與魚種大小、水溫高低等有關，魚種越大，潛伏期越長；在病毒生長適溫范圍內，溫度越高，潛伏期越短，如在水溫12～14℃時，魚苗至小魚種感染后5～8天就發(fā)病，同時開始死亡，稍大些的魚種須10～12天才開始死亡。（1）加強綜合預防措施，嚴格執(zhí)行檢疫制度，不將帶有IPNV的魚卵、魚苗、魚種及親魚輸出或運人。（2）發(fā)現(xiàn)疫情要進行徹底消毒，病魚必須銷毀，用濃度為20010的有效氯消毒魚池；在8～10℃時，工具用2福爾馬林或氫氧化鈉水溶液（PH122）消毒10分鐘。（3）建立基地，培育無IPNV的魚種，嚴禁混養(yǎng)未經(jīng)檢疫的其他種類的魚。,4生態(tài)影響,（4）發(fā)眼卵用伏碘（BETADINE，PVPI，商品名為10復方皮維碘溶液）水溶液消毒，濃度為5010的有效碘水溶液，藥浴15分鐘；如水的PH高，須用（60～100）10濃度。經(jīng)該方法處理后的魚卵孵出的魚苗，有時仍發(fā)生IPN，可能IPNV還在卵內或藥液難以到達的卵表面的某些部位。（5）疾病早期用PVPI拌飼投喂，每千克魚每天用有效碘164～191G，連喂15天，死亡率可降低。（6）一般在水溫10℃以下可減少IPN發(fā)生和降低死亡率，因此可將病魚放在低水溫的環(huán)境中飼養(yǎng)，以控制疾病的發(fā)展，或在發(fā)病季節(jié)將易感幼魚放在低水溫中飼養(yǎng)，待發(fā)病期過后再遷回，但這方法較難推廣。（7）大黃等中草藥拌飼投喂，有防治作用。（8）2500尾04G仔魚投喂6MG植物血球凝集素（PHA），分兩次喂，間隔15天，據(jù)報道對預防IPN有一定效果。,第二單元陸生家養(yǎng)動物主要病毒,核酸,病毒核酸分兩類DNA或RNA二者不同時存在,核酸分子數(shù)和股數(shù)可分,單股或雙股單雙股DNA或RNA,線狀或環(huán)狀,分節(jié)段或不分節(jié)段即核酸是一個分子或多個分子,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,痘病毒科非洲豬瘟病毒科皰疹病毒科腺病毒科細小病毒科圓環(huán)病毒科反轉錄病毒科呼腸孤病毒科雙RNA病毒,副黏病毒科彈狀病毒科正黏病毒科冠狀病毒科動脈炎病毒科微RNA病毒科嵌杯病毒科黃病毒科朊病毒,雙股DNA病毒,,線狀雙股DNA痘病毒科非洲豬瘟病毒科皰疹病毒科腺病毒科虹彩病毒科,環(huán)狀雙股DNA病毒線頭病毒科桿狀病毒科多瘤病毒科乳頭瘤病毒科,痘病毒科綿羊痘病毒與山羊痘病毒黏液瘤病毒非洲豬瘟病毒科非洲豬瘟病毒,皰疹病毒科偽狂犬病毒牛傳染性鼻氣管炎病毒馬立克氏病病毒禽傳染性喉氣管炎病毒鴨瘟病毒,第1節(jié)痘病毒科（POXVIRIDAE）,綿羊痘病毒與山羊痘病毒黏液瘤病毒,一、綿羊痘病毒與山羊痘病毒,形態(tài)有囊膜。分子特征雙股DNA抗原特性兩者之間有共同抗原致病特性自然情況下綿羊痘病毒只感染綿羊，山羊痘病毒只感染山羊診斷可根據(jù)臨床診斷,二、黏液瘤病毒,形態(tài)分子特征抗原特性致病特性野兔和家兔易感診斷接種雞胚絨毛尿囊膜，可產(chǎn)生園形痘皰。,第2節(jié)非洲豬瘟病毒科,非洲豬瘟病毒,非洲豬瘟病毒,形態(tài)ASFV病毒顆粒有囊膜，直徑175215NM，核衣殼20面體對稱，直徑180NM。分子特征雙股DNA抗原特性與豬瘟沒有交叉反應致病特性唯一已知的DNA蟲媒病毒診斷OIE報告疾病,ASFV是唯一已知的核酸為DNA的蟲媒病毒，由軟蜱（ORNITHODOROS）傳遞，,第3節(jié)皰疹病毒科,偽狂犬病毒牛傳染性鼻氣管炎病毒馬立克病病毒禽傳染性喉氣管炎病毒鴨瘟病毒,一、偽狂犬病毒（PSEUDORABIESVIRUS）,豬為原始宿主，可感染馬、牛、綿羊等形態(tài)有囊膜分子特征線狀雙股DNA抗原特性只有一個血清型致病特性可引起流產(chǎn)診斷ELISA測抗體，區(qū)分感染與免疫；PCR檢測病原,二、牛傳染性鼻氣管炎病毒IBRV,形態(tài)20面體對稱，有囊膜。分子特征線狀雙鏈DNA抗原特性只有一個血清型。致病特性主要有呼吸道和生殖道兩種表現(xiàn)。診斷測抗體或PCR檢測病原，也可病毒分離,三、馬立克病病毒（MAREK’SDISEASEVIRUS）,形態(tài)20面體對稱，有囊膜。分子特征線狀雙鏈DNA抗原特性3個血清型。1型為致腫瘤毒株；2型為非致瘤毒株；3型為火雞皰疹病毒（HVT）致病特性4種病型內臟型；神經(jīng)型；皮膚型；眼型診斷免疫熒光檢測病毒。病毒分離,脾臟病變，腫大,腫瘤,,,LEFTNORMALCHICKENEYERIGHTEYEOFACHICKEN,四、禽傳染性喉氣管炎病毒,形態(tài)有囊膜分子特征線狀雙股DNA抗原特性各地分離株具有廣泛抗原性相似性。致病特性所有日齡均易感，咳嗽、氣喘及流涕等。診斷熒光抗體；PCR,五、鴨瘟病毒（DUCKPLAGUEVIRUS）,形態(tài)分子特征抗原特性病毒只有一個血清型，但毒力有差異致病特性腸炎、脈管炎及廣泛的局灶性壞死。診斷熒光抗體，分離病毒等；特征性癥狀食道黏膜上有呈條紋縱向排列的黃色假膜,第4節(jié)腺病毒科（ADENOVIRIDAE）,犬傳染性肝炎病毒減蛋綜合征病毒,,,一、犬傳染性肝炎病毒（INFECTIOUSCANINEHEPATITISVIRUS，ICHV）,形態(tài)無囊膜，20面體對稱分子特征線狀雙股DNA抗原特性2種血清型，之間有高度交叉致病特性通過尿、糞吸唾液排毒，感染內皮及實質細胞診斷ELISA，HAHI、中和試驗及PCR,減蛋綜合征病毒（EGGDORPSYNDROMEVIRUS，EDSV）,形態(tài)無囊膜，20面體對稱分子特征線狀雙股DNA抗原特性1種血清型，致病特性產(chǎn)褪色蛋、軟殼蛋或無殼蛋。診斷病毒分離，HAHI，中和試驗,第5節(jié)細小病毒科,豬細小病毒犬細小病毒鵝細小病毒貓泛白細胞減少癥病毒貂腸炎病毒貂阿留申病毒,一、豬細小病毒（PORCINEPARVOVIRUS）,形態(tài)無囊膜，20面體對稱分子特征單股線狀DNA抗原特性只有一個血清型致病特性初產(chǎn)母豬流產(chǎn)、死產(chǎn)，胚胎死亡和病毒血癥，母豬本身無癥狀。易引致慢性排毒的持續(xù)性感染診斷熒光抗體，PCR；抗體診斷價值不大。,二、犬細小病毒（CANINEPARVOVIRUS）,形態(tài)無囊膜，20面體對稱分子特征單股線狀DNA抗原特性與貓細小病毒、貂細小病毒有密切關系，有交叉反應。致病特性所有犬科動物勻易感，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉、出血性腸炎等。診斷HAHI，血凝，ELISA，PCR,三、鵝細小病毒,小鵝瘟的病原形態(tài)無囊膜，20面體對稱分子特征單股線狀DNA。結構蛋白有VP1、VP2和VP3三種?？乖匦灾挥幸粋€血清型。致病特性320小鵝發(fā)病率死亡率高，感染耐過者有堅強免疫力，卵黃抗體可將抗體傳給后代。對雛番鴨有致病性。診斷熒光抗體，中和試驗，ELISA，PCR,四、貓泛白細胞減少癥病毒,舊名貓瘟熱病毒，又稱貓全白細胞減少癥病毒。貓科動物對本病毒均易感，分布遍及全世界，是感染貓科動物的最重要的病毒。五、貂腸炎病毒六、貂阿留申病毒,第6節(jié)圓環(huán)病毒科（CIRCOVIRIDAE）,豬圓環(huán)病毒,豬圓環(huán)病毒（PORCINECIRCOVIRUS,PCV）,形態(tài)無囊膜，直徑17NM，是目前發(fā)現(xiàn)的最小的動物病毒。分子特征雙義單鏈環(huán)狀DNA抗原特性分為PCV1型和PCV2型兩個血清型。致病特性PCV2為主要致病型，PCV2感染所致疾病稱為斷奶豬多系統(tǒng)衰竭綜合征，還可致繁殖障礙、皮炎與腎病綜合征、呼吸道疾病等診斷臨床癥狀，PCR，病毒分離（無細胞病變）,第7節(jié)反錄病毒科,禽白血病病毒山羊關節(jié)炎/腦脊髓炎病毒馬傳染性貧血病毒,一、禽白血病病毒,形態(tài)近似球型，有囊膜，囊膜處有放射狀突起。分子特征兩個線狀的正股單股RNA分子組成抗原特性10個亞群致病特性可發(fā)生腫瘤，可水平或垂直傳播。診斷病史，癥狀，病毒分離，PCR,二、山羊關節(jié)炎/腦脊髓炎病毒,自然感染僅感染山羊，形態(tài)分子特征單股RNA抗原特性致病特性診斷瓊擴,三、馬傳染性貧血病毒,形態(tài)有囊膜分子特征單股RNA抗原特性8個血清型致病特性診斷補體結合試驗，瓊擴,第8節(jié)呼腸孤病毒科,禽正呼腸孤病毒藍舌病毒質型多角體病毒,一、禽正呼腸孤病毒,形態(tài)分子特征抗原特性致病特性診斷病毒分離，瓊擴,二、藍舌病毒,是綿羊的主要傳染病之一形態(tài)無囊膜分子特征雙股RNA，10個節(jié)段抗原特性25個血清型致病特性由庫蠓傳播。綿羊感染后，高熱，充血。診斷臨診結合病毒分離。,三、質型多角體病毒,是家蠶的病原形態(tài)分子特征抗原特性致病特性診斷,第9節(jié)雙RNA病毒,傳染性法氏囊病病毒,傳染性法氏囊病病毒,形態(tài)無囊膜，二十面體對稱。分子特征雙股雙節(jié)RNA病毒抗原特性兩個血清型。致病特性幼齡雞多發(fā)，侵害法氏囊，可致免疫抑制。診斷免疫熒光抗體，病毒分離,單負股病毒目副黏病毒科新城疫病毒犬瘟熱病毒牛瘟病毒彈狀病毒科狂犬病毒絲狀病毒科馬堡病毒埃波拉病毒屬波納病毒科,分節(jié)段的負股RNA病毒正黏病毒科禽流感病毒布尼病毒科裂谷熱病毒克里米亞/剛果出血熱病毒漢坦病毒砂粒病毒科,第10節(jié)副黏病毒科,新城疫病毒小反芻獸疫犬瘟熱病毒,一、新城疫病毒,形態(tài)多形性，有囊膜分子特征單負股RNA，纖突具有兩種糖蛋白血凝素神經(jīng)氨酸酶（HN）及融合蛋白（F）。NDV的毒力主要取決于HN及F的裂解及活化。根據(jù)毒力可以分為根據(jù)毒力的差異可將NDV分成3個類型強毒型中毒型弱毒型區(qū)分的依據(jù)病毒對一日齡雛雞腦內接種的致病指數(shù)（ICPI）、42日齡雞靜脈接種的致病指數(shù)（IVPI）、最小致死量致死雞胚的平均死亡時間（MDT）。一般認為，MDT在68H以上、ICPI≤025者為弱毒株；MDT在4470H之間、ICPI0618為中毒株；MDT在4070H之間、ICPI20者為強毒株。IVPI作為參考，強毒株IVPI常大于20。,,抗原特性只有一個血清型致病特性主要通過氣霧、食物和飲水傳播。診斷RTPCR,分離病毒，HI，分離株要進行毒力試驗,新城疫后期出現(xiàn)神經(jīng)癥狀,且并發(fā)鼻炎,發(fā)病后出現(xiàn)大量白皮蛋,病雞腺胃乳頭出血,新城疫病雞喉頭和氣管粘膜充血、出血,二、小反芻獸疫（PESTEDESPETITSRUMINANTSVIRUS,PPRV）,主要對山羊及綿羊致病，是OIE通報疾病形態(tài)多形性或橢圓形，有囊膜分子特征單負股RNA，麻疹病毒屬。抗原特性只有一個血清型。致病特性主要對山羊及綿羊致病，與牛瘟癥狀相似。診斷細胞培養(yǎng)分離鑒定，瓊擴，RTPCR,三、犬瘟熱病毒,形態(tài)多形性分子特征單負股RNA抗原特性只有一個血清型。致病特性高度傳染性，是犬最重要的病毒病。診斷病毒分離培養(yǎng)，RTPCR,,第11節(jié)彈狀病毒科（RHABDOVIRIDAE）,狂犬病病毒,狂犬病毒（RABIESVIRUS）,形態(tài)成熟的病毒粒子呈子彈狀。有囊膜。分子特征單負股RNA抗原特性4個血清型和3個待定型的病毒株。致病特性主要傳播途徑為帶毒動物咬傷。診斷NEGRI小體，RTPCR。,二、牛暫時熱病毒,病毒以庫蠓等節(jié)肢動物傳播媒介。,第12節(jié)正黏病毒科,禽流感病毒,禽流感病毒（AVIANINFLUENZAVIRUS,AIV）,形態(tài)AIV具有多種形態(tài)。分子特征AIV為甲型流感病毒屬，負股RNA，分8個節(jié)段。表面有兩種纖突，血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）?？乖匦詢深愔匾目乖砻婵乖兀℉A）和神經(jīng)氨酸酶（NA）。為主要的分型依具。型特異性抗原由核蛋白和基質蛋白構成，它是所有的亞型和禽流感病毒所共有。致病特性高致病力毒株一低致病力毒株的H裂解位點的氨基酸序列有關。診斷HAHI,ELISA,RTPCR,第13節(jié)冠狀病毒科（CORONAVIRIDAE）,禽傳染性支氣管炎病毒豬傳染性胃腸炎病毒,一、禽傳染性支氣管炎病毒,形態(tài)有囊膜，多形性，面有松散、均勻排列呈皇冠狀。分子特征冠狀病毒屬，單分子線狀正鏈單股RNA抗原特性復制中易發(fā)生突變和高頻重組，血清型眾多。致病特性主要感染雞?？杉毙员┌l(fā)，14周齡雛雞最易感，表現(xiàn)為氣喘、咳嗽及呼吸抑制，并可突然死亡。青年雞的感染率通常為2530，高者可達75。診斷免疫熒光，RTPCR,二、豬傳染性胃腸炎病毒（TRANSMISSIBLEGASTROENTERITISVIRUSOFSWINE,TGEV）,形態(tài)有囊膜，多形性，面有松散、均勻排列呈皇冠狀。分子特征冠狀病毒屬，單分子線狀正鏈單股RNA抗原特性只有一個血清型，與PRCV、貓傳染性腹膜炎病毒和犬冠狀病毒有一定的抗原相關性。致病特性豬腹瀉。診斷ELISA,RTPCR,第14節(jié)動脈炎病毒科,豬繁殖與呼吸綜合癥病毒,豬繁殖與呼吸綜合癥病毒PRRSV,藍耳病的病原形態(tài)有囊膜，二十面體對稱分子特征單鏈正鏈RNA病毒?？乖匦苑譃闅W洲型和美洲型致病特性亞中和水平的PRRSV特異性抗體對病毒的復制有增強效應。診斷免疫熒光抗體，ELISA，RTPCR,第15節(jié)微RNA病毒科,口蹄疫病毒豬水皰病病毒鴨肝炎病毒,一、口蹄疫病毒FMDV,形態(tài)無囊膜，球形分子特征單鏈正股RNA，衣殼主要由VP1VP4四種蛋白組成?？乖匦?個血清型，O,A,C,SAT1,SAT2,SAT3及亞洲1型。致病特性多種偶蹄獸易感診斷熒光

簡介：1,戊型病毒性肝炎研究進展安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染病科許夕海,2,概括,戊型肝炎病毒（HEPATITISEVIRUS，HEV）是一種近年來發(fā)現(xiàn)的新型肝炎病毒，最早可以考證的流行發(fā)生在1955年的印度1983年前蘇聯(lián)學者BALAYAN等首次用免疫電鏡技術從一名志愿受試者糞便中觀察到直徑為27NM～30NM的病毒樣顆粒1989年東京國際會議正式命名此腸道傳播的非甲非乙型肝炎病毒為戊型肝炎病毒1990年REYES等首先獲得HEV的全基因克隆并進行了序列分析2006年7月1日至5日在法國巴黎召開第12屆國際病毒性肝炎和肝病研討會上，將HEV的分類地位最終確定為戊型肝炎病毒科HEPEVIRIDAEFAMILY戊型肝炎病毒屬,3,全球流行狀況,DISMOD模型測算2005年HEV（GENOTYPE1AND2）全球感染狀況。2005年全球新發(fā)感染者約為2千萬。2005年有癥狀的患者為3百萬。死亡70,000，病死率19。孕婦死亡3,000，死亡率198。,REINDB,ETALTHEGLOBALBURDENOFHEPATITISEVIRUSGENOTYPES1AND2IN2005HEPATOLOGY,2012,554987997,4,亞洲和非洲疫情嚴重,REINDB,ETALTHEGLOBALBURDENOFHEPATITISEVIRUSGENOTYPES1AND2IN2005HEPATOLOGY,2012,554987997,,,,,,,,,中國流行狀況,南部地區(qū)四川、廣西、浙江、江蘇等抗HEV陽性率最高,達40,中部地區(qū)湖南、湖北、江西、安徽和河南陽性率約30,上海市調查9萬人群，結果戊型肝炎的流行率97,東北三省及華北地區(qū)北京、天津、內蒙古、河北、山西和山東陽性率約20,19861988年新疆發(fā)生HE大規(guī)模的流行,發(fā)病約12萬人,患病率為053,死亡707例,6,山東省戊肝流行情況,張麗等山東省1997一2006年戊型病毒性肝炎流行特征分析中國預防醫(yī)學雜志,2008,97598601,7,蔣征剛等浙江省20042010年戊型病毒性肝炎流行特征分析浙江預防醫(yī)學2011,2392930,浙江省戊肝流行情況,8,沈陽市戊肝流行情況,戴孟陽等沈陽市1997～2006年戊型肝炎流行特征分析現(xiàn)代預防醫(yī)學,2008,351834843490,9,全國報告病例逐年增高,年,年,,889,10,急性肝炎構成比,885,3162,2003年,2009年,11,HEV基因分型,傳統(tǒng)分類法墨西哥基因型亞非基因型非洲基因亞型（摩洛哥株）東南亞基因亞型（緬甸株）北部及中部亞洲基因亞型（巴基斯坦株）七個主要基因型5個基因型ⅠⅣ感染人類，Ⅴ型為禽類,12,PELOSIEETALHEPATITISEACOMPLEXANDGLOBALDISEASEEMERGINGHEALTHTHREATSJOURNAL2008,13,戊型肝炎人畜共患病,HEVGENOTYPE1、2病毒株目前僅有人類感染的報道。實驗條件下可有效感染食蟹猴及恒河猴等靈長類動物,尚無感染動物的報道，提示HEVGENOTYPE1、2不能突破種屬障礙感染其他動物。HEVGENOTYPE3、4則可突破種屬障礙，同一地區(qū)人與動物（特別是家豬）的HEV同源性高度相似，甚至同一亞型內，兩者之間同源性可達95～100。提示基因3型及基因4型HEV感染導致的戊型肝炎是人畜共患病。,1ARANKALLEVA,ET,ALTYPE－IVINDIANSWINEHEVINFECTSRHESUSMONKEYS．JVIRALHEPAT，2006，1311742－745．2DALTONHR,ETAL．HEPATITISEANEMERGINGINFECTIONINDEVELOPEDCOUNTRIES．LANCETINFECTDIS，2008，811698－709．,14,消化道傳播,經(jīng)水傳播是戊型肝炎爆發(fā)流行的主要傳播途徑巴基斯坦VAIDYA等,2002印尼爪哇（MINUK等,2007食源性傳播因食用患病動物肉食品而導致感染20012002年北海道HEV感染患者的追蹤調查結果顯示,90的人發(fā)病前食用過燒烤或生豬肝；2003年北海道市售豬肝HEVRNA檢出率達19,且與北海道人HEV的同源性達985100YAZAKI等,200320032005年間也有報道食用生的和未烤熟的動物性食品而感染HE的病例ISA,2008,15,血液傳播,多次接受輸血的人群HEVRNA檢出率高于對照組，血液透析患者HEV感染是獻血志愿者的1525倍等ISA,2008。這些調查結果表明,HEV有血源性傳播的可能關于血源性傳播的直接證據(jù)報道相對較少,而且研究主要集中在日本和印度等少數(shù)國家因此,HE的血源性傳播還需要大量的直接證據(jù)支持,ISAKMHEPATITISEVIRUSMOLECULARVIROLOGY,CLINICALFEATURES,DIAGNOSIS,TRANSMISSION,EPIDEMIOLOGY,ANDPREVENTIONJOURNALOFMEDICALVIROLOGY,2008,80646658,16,母嬰傳播,一項研究當中，8個在妊娠末期感染HEV的孕婦產(chǎn)下8個嬰兒，而其中6個嬰兒的血清中檢測到了HEV感染的證據(jù)（包括HEVRNA5個?？笻EV－IGM抗體1個）（8個嬰兒黃疸1個，無黃疸肝炎4個，低溫和低血糖2個，肝壞死1個）87孕婦調查顯示,其中有30EVRNA呈陽性,除死亡孕婦外,其余孕婦所產(chǎn)新生兒100HEVRNA陽性,并且發(fā)展呈急性進行性感染KUMAR等,2005。,KHUROOMS,ETALVERTICALTRANSMISSIONOFHEPATITISEVIRUS．LANCET19951025－1026．,17,家豬重要的傳染源,美國在37個農場中用RTPCR法檢測2～4月齡的豬血清和糞便A、96只豬中34只HEV陽性。B、同時檢測37名養(yǎng)豬人，有20人檢出HEV抗體陽性C、對27只HEV陽性豬進行基因測序88～100相互同源D、與已知的世界范圍內人類HEV79同源最近（MENG等2013等）檢測了來自中國、泰國、朝鮮和加拿大養(yǎng)豬場的豬和部分飼養(yǎng)管理員的血清HEV標志物A、中國4月齡以上的豬群中陽性率平均為40，而飼養(yǎng)員中陽性率達100B、泰國3月齡以上的豬群中陽性率為9～20，飼養(yǎng)員中陽性率為71C、在朝鮮各豬群中，1月齡以下的陽性率約5，而6月齡及成年母豬中陽性率則高達60D、加拿大各養(yǎng)豬場的豬群中，陽性率為0～100不等,18,動物模型,利用NANBH患者的糞便懸液感染2只食蟹猴均發(fā)生肝炎,首次建立了戊肝的動物模型。,BALAYANMSETALEVIDENCEFORAVIRUSINNONA,NONBHEPATITISTRANSMITTEDVIATHEFECALORALROUTEINTERVIROLOGY19832012331,19,3種不同劑量HEV感染獼猴,感染方式靜脈注射感染后的獼猴均出現(xiàn)糞便排毒、病毒血癥和血清轉換而肝功能異常只出現(xiàn)在大劑量HEV感染組的獼猴提示獼猴的臨床表現(xiàn)為劑量依賴型,AGGARWALR,ETALEXPERIMENTALSTUDIESONSUBCLINICALHEPATITISEVIRUSINFECTIONINCYNOMOLGUSMACAQUESJINFECTDIS,2001,1841113801385,非人靈長類動物模型獼猴,20,非人靈長類動物模型獼猴,豬4型HEV分別通過靜脈注射感染獼猴,感染劑量為每只獼猴2ML病毒定量液ALT升高的時間為感染HEV后25周,血清抗HEVIGM出現(xiàn)時間為36周,抗HEVIGG于抗HEVIGM后出現(xiàn),并一直持續(xù)到實驗結束獼猴糞便中檢出HEVRNA的時間為感染HEV后13周,持續(xù)46周血清中檢出HEVRNA的時間為感染HEV后13周,持續(xù)時間為35周肝活體組織病理學檢查發(fā)現(xiàn),肝細胞有輕到中度水腫,肝門周圍存在淋巴細胞浸潤,JIYL,ETALSWINEHEPAITISEVIRUSINRURALSOUTHERNCHINAGENETICCHARACTERIZATIONANDEXPERIMENTALINFECTIONINRHESUSMONKEYSJGASTROENTEROL,2008,437565570,21,非人靈長類動物模型,黑猩猩、獼猴、短尾猴、恒河猴、梟猴、小絹猴、非洲綠猴優(yōu)點易感臨床表現(xiàn)及病程轉歸與戊型肝炎病人較相似是較為理想的動物模型缺點與人的HEV感染還有所不同價格昂貴,在一定程度上限制了其在實驗中的廣泛應用,22,其它動物模型,1990年,BALAYAN等首次用1株亞洲人HEV成功感染豬,這也是豬感染HEV的最初證據(jù)趙素元等對子午沙鼠感染HEV的傳代研究表明,子午沙鼠能連傳3代優(yōu)點價格便宜、容易操作、飼養(yǎng)方便等,可大量用于實驗,以降低偶然因素帶來的影響,增加實驗數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性和可靠性缺點如鼠感染HEV后無明顯的臨床表現(xiàn),ALT基本維持正常,與感染HEV的病人相比,有較大差異,23,動物模型,以非人靈長類動物和豬為主,而其他種類動物模型的研究相對較少實驗感染方式大多是經(jīng)靜脈注射,經(jīng)口途徑感染HEV的動物模型較少與孕婦相比,孕期動物感染HEV后,不具有更嚴重的臨床癥狀和較高的病死率動物與人之間的這種差異,以及感染HEV后的發(fā)病機制,是否與機體的免疫反應有關,24,25,CHE病例報道,2008年，法國首次報道了CHE的發(fā)生14名實體器官移植的患者合并AHE8名出現(xiàn)CHE持續(xù)性ALT升高、HEVRNA陽性、肝臟纖維組織增生、假小葉生成等經(jīng)診斷證實是基因3型HEV感染。,KAMARNETALHEPATITISEVIRUSANDCHRONICHEPATITISINORGANTRANSPLANTRECIPIENTSNENGLJMED20083588811–817,,,,,,,,,,,26,病例1戊肝肝硬化,55歲女性，腎胰聯(lián)合移植他克莫司、咪唑硫嘌呤和類固醇移植6月后出現(xiàn)肝功能異常排除了HBV、HCV、CMV等感染可能22月后發(fā)展至肝硬化最終死于大腸桿菌敗血癥經(jīng)證實是基因3型HEV感染,KAMARN,ETALHEPATITISEVIRUSRELATEDCIRRHOSISINKIDNEYANDKIDNEYPANCREASTRANSPLANTRECIPIENTSAMJTRANSPLANT2008881744–1748,27,病例2戊肝肝硬化,39歲，男性，腎移植他克莫司、嗎替麥考酚酯和類固醇移植32月后出現(xiàn)肝功能異常經(jīng)證實是基因3型HEV感染,KAMARN,ETALHEPATITISEVIRUSRELATEDCIRRHOSISINKIDNEYANDKIDNEYPANCREASTRANSPLANTRECIPIENTSAMJTRANSPLANT2008881744–1748,28,病例2戊肝肝硬化,A肝功能異常12月后，肝臟病理A1F1,B肝功能異常38月后，肝臟病理A2F4,KAMARN,ETALHEPATITISEVIRUSRELATEDCIRRHOSISINKIDNEYANDKIDNEYPANCREASTRANSPLANTRECIPIENTSAMJTRANSPLANT2008881744–1748,29,肝移植后，感染HEV2月后出現(xiàn)慢性肝炎表現(xiàn)然后很快發(fā)展至肝硬化7年后在再次肝移植移植肝又出現(xiàn)HEV感染從一次肝移植，HEVRNA持續(xù)陽性,HAAGSMAEB,ETALCHRONICHEPATITISEVIRUSINFECTIONINLIVERTRANSPLANTRECIPIENTSLIVERTRANSPL2008144547–553,,,,病例3肝臟移植后，持續(xù)10年的HEVRNA,,,30,病例3肝臟移植后，持續(xù)10年的HEVRNA,2006222,HAAGSMAEB,ETALCHRONICHEPATITISEVIRUSINFECTIONINLIVERTRANSPLANTRECIPIENTSLIVERTRANSPL2008144547–553,,31,,,病例4再次肝臟移植后，持續(xù)存在5年HEVRNA轉陰,32,慢性戊型肝炎可能的確存在,血液疾病者、HIV感染者、抗腫瘤化療者中均有慢性HEV感染發(fā)生的報道豬和雞的動物模型中，也發(fā)現(xiàn)少部分動物出現(xiàn)了持續(xù)性HEVRNA慢性戊型肝炎的報道均提示為基因3型感染所致，無其它基因型報道提示免疫抑制者HEV感染后，部分會發(fā)展為CHE，而且進展快，并且一定比例患者ANTIHEV陰性,33,,HEV感染不增加孕婦ALF病死率,BHATIAV,ETALA20YEARSINGLECENTEREXPERIENCEWITHACUTELIVERFAILUREDURINGPREGNANCYISTHEPROGNOSISREALLYWORSEHEPATOLOGY20084851577–1585,,,,,,,,34,HEV感染沒有增加孕婦病死率,埃及人口中70ANTIHEV（）研究2428名妊娠期婦女A、843ANTIHEVB、ANTIHEV（）組孕婦病死率和ANTIHEV（）比較，沒有差異,STOSZEKSK,ETALHIGHPREVALENCEOFHEPATITISEANTIBODIESINPREGNANTEGYPTIANWOMENTRANSRSOCTROPMEDHYG2006100295–101,35,利巴韋林治療器官移植者發(fā)生的慢性戊型肝炎,KAMARNETALRIBAVIRINFORCHRONICHEPATITISEVIRUSINFECTIONINTRANSPLANTRECIPIENTSNENGLJMED2014370111120,36,利巴韋林治療器官移植者發(fā)生的慢性戊型肝炎,KAMARNETALRIBAVIRINFORCHRONICHEPATITISEVIRUSINFECTIONINTRANSPLANTRECIPIENTSNENGLJMED2014370111120,37,SVR7846/598550/59,KAMARNETALRIBAVIRINFORCHRONICHEPATITISEVIRUSINFECTIONINTRANSPLANTRECIPIENTSNENGLJMED2014370111120,利巴韋林治療開始治療時間中位數(shù)為9M182M劑量中位數(shù)為600MG/D291200MG,81MG/KG06163MG/KG療程中位數(shù)3M118M,66者接受治療3MSVR利巴韋林治療停止后，病毒在可檢測范圍以下至少6M,38,SVR7846/598550/59,KAMARNETALRIBAVIRINFORCHRONICHEPATITISEVIRUSINFECTIONINTRANSPLANTRECIPIENTSNENGLJMED2014370111120,39,謝謝,

簡介：慢性活動性EBV感染CHRONICACTIVEEPSTEINBARRVIRUSINFECTIONCAEBV,,一、EBV概述,EB病毒是雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒科，人感染EBV后建立終身潛伏感染，人群感染率超過90。流行病學研究顯示，35歲時，807100兒童血清EBV陽性轉化；在10歲時，100的兒童血清EBV陽性轉化。EBV是一種重要的腫瘤相關病毒，與鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖癥等多種腫瘤的發(fā)生密切相關，研究顯示全世界受EBV相關腫瘤影響的人口達到1。,一、EBV概述,在兒童，非腫瘤性EBV感染疾病主要包括傳染性單核細胞增多癥（INFECTIOUSMONONUCLEOSIS,IM）慢性活動性EBV感染（CHRONICACTIVEEPSTEINBARRVIRUSINFECTION,CAEBV）EBV相關噬血淋巴組織細胞增生癥（EPSTEINBARRVIURSRELATEDHEMOPHAGOCYTICLYMPHOHISTIOCYTOSISSYNDROME,EBVHLH）后兩種疾病是較為嚴重的EBV感染相關疾病，預后不良,慢性活動性EB病毒感染,慢性活動性EB病毒感染是一種少見的發(fā)生在無明確免疫缺陷個體的綜合征，臨床表現(xiàn)多種多樣，其病理改變幾乎可涉及到各個器官。主要表現(xiàn)為EBV感染后出現(xiàn)慢性或復發(fā)性傳單樣癥狀，伴隨EBV抗體的異常改變或病毒載量的升高，病程中可出現(xiàn)嚴重的或致死的并發(fā)癥。CAEBV在亞洲國家日本多見重型，西方國家少見（輕/中）。,三、病因以及發(fā)病機制,CAEBV的病因目前尚不清楚。異常的病毒復制和受EBV感染細胞的偏離正常軌跡的增生可能是該病的雙重病因。病毒本身機體免疫CAEBV患者EBV特異性CTL的功能是下降的EBV感染淋巴細胞的克隆性EBV感染的細胞類型CAEBV的發(fā)病關鍵是EBV感染T／NK細胞，且感染細胞克隆增生。,四、臨床表現(xiàn),發(fā)熱927％可呈現(xiàn)低熱、中等度熱及高熱，合并HLH時常常高熱不退肝臟腫大793％，脾臟腫大732％；肝功能異常671％，血小板減少癥451％；貧血439％；淋巴結病402％；蚊蟲過敏329％主要表現(xiàn)為蚊蟲叮咬后局部皮膚的紅斑、水皰及潰瘍形成，并且伴有高熱；皮疹256％，皮膚牛痘樣水皰98％；腹瀉61％及視網(wǎng)膜炎49％。其中42％的患者曾有過IM或類似IM癥狀,合并癥,HLH244％，表現(xiàn)為高熱、肝脾淋巴結腫大、黃疸、肝功能異常、血細胞減少及凝血病，骨髓及淋巴結中可發(fā)現(xiàn)吞噬紅細胞及有核血細胞的現(xiàn)象。部心肌炎、冠脈瘤21％，肝臟衰竭18％，惡性淋巴瘤16％，間質肺炎12％，CNS浸潤7％，還可并發(fā)腎功能不全,唾液腺炎，葡萄膜炎等。另有主要表現(xiàn)為激素依賴的炎癥性腸病的報道。,五、實驗室檢查一般檢查,1外周血象外周血一系或多系減少，其中以HB711和PLT50以上減少多見。2肝功能轉氨酶升高90％以上。其他較常見的有高膽紅素血癥主要是間接膽紅素升高為主、白蛋白降低、高甘油三酯血癥。3凝血功能有凝血功能障礙時表現(xiàn)為PT延長、APTT延長、纖維蛋白原下降、D二聚體升高等。4骨髓檢查多數(shù)骨髓象正常。如并發(fā)HLH，有明顯組織細胞增多伴噬血現(xiàn)象。,五、實驗室檢查一般檢查,5影像學檢查X線胸片檢查可見間質性改變、胸腔積液。腹部B超可發(fā)現(xiàn)腹腔積液、膽囊壁增厚和腎臟增大。頭顱CT、磁共振表現(xiàn)為陳舊性或活動性感染灶，有腦實質出血、萎縮、水腫，白質和灰質有局灶性損害，髓鞘形成障礙和腦實質鈣化等表現(xiàn)。6組織病理學檢查針對受累器官尤其是淋巴結和肝臟進行組織病理學檢查非常重要，可除外惡性腫瘤，還可以找到病原體感染的證據(jù)。,五、實驗室檢查病毒學檢查,EBV血清學抗體檢測,五、實驗室檢查病毒學檢查,五、實驗室檢查病毒學檢查,EBVDNA、RNA檢測1應用PCR測定外周血血漿中EBV游離DNA拷貝數(shù)即病毒載量較EBV抗體滴度對臨床診斷及病情監(jiān)測更有意義。該指標1025拷貝數(shù)／UGDNA作CAEBV的診斷標準。另外，病毒載量還與疾病的嚴重度及死亡率呈正相關。2在活檢組織中肝臟、淋巴結和腦等原位雜交檢測含EBV編碼小RNA的細胞EBERS，即EBERL陽性細胞3SOUTHERN雜交在組織或外周血中檢測出EBVDNA。4用免疫組化和或免疫印跡法在受累組織中可檢測到潛伏蛋白Ⅱ或Ⅲ的產(chǎn)物。,六、診斷標準,六、診斷標準,OKANO等2005年提出了CAEBV的診斷建議指南（日本）1持續(xù)或間斷IM樣癥狀2異常的EBV抗體滴度，抗VCA和抗EA的抗體滴度升高和或受累組織和外周血中檢測到EBV基因組的升高3慢性疾病無法用其他疾病解釋的。診斷CAEBV必須滿足上述所有指標，并且在疾病過程中可以出現(xiàn)噬血淋巴組織細胞增生癥、T／NK淋巴增殖性疾病或淋巴瘤，某些患者表現(xiàn)為皮膚損害。指南中不再強調病程大于6個月。指出抗EBV抗體抗VCA和抗EA增高，但VCAIGG≥L640和EAIGG1160即可，同時推薦了檢測組織、外周血中EBVDNA、RNA和組織病理學、免疫學等實驗室方法,七、治療,應用阻礙DNA多聚酶合成的藥物如阿昔洛韋、阿糖腺苷、更昔洛韋、類固醇等以抑制病毒復制。細胞因子具有抗病毒作用及抗腫瘤活性；增強殺傷細胞和NK細胞的活性，有助于恢復患兒的免疫功能，清除EBV及EBV感染細胞，對免疫缺陷者可選用腎上腺皮質激素或丙種球蛋白抗腫瘤藥物早期積極治療并發(fā)癥,七、治療,6免疫重建骨髓移植為徹底治療本病的根本方法，但治療相關毒性大，對化療失敗者有效。7單克隆抗體治療輸注自體EBV特異性CTL細胞取得了一定效果，被認為是安全、有效的治療輕／中度CAEBV的治療方法。8肝脾明顯腫大時，治療將有一定難度。對脾功能亢進引起全血細胞減少或肝功能障礙不斷進展時，脾切除術可望改善全身狀態(tài)。目前尚無令人滿意的治療措施，最好的治療是控制疾病進展,尚未形成規(guī)律性的治療策略。,八、預后,無論成人或兒童，CAEBV預后均不好，尤其是出現(xiàn)嚴重合并癥特別是血小板減少者及發(fā)病年齡在8歲以上者預后更差，半數(shù)以上從首發(fā)癥狀出現(xiàn)后5年內因嚴重并發(fā)癥死亡。,謝謝,