簡(jiǎn)介:病毒性肝炎VIRALHEPATITIS,蘇州大學(xué)附屬一院感染病科陳祖濤,,,,,病毒性肝炎VIRALHEPATITIS,定義病毒性肝炎(VIRALHEPATITIS)是由多種肝炎病毒引起的,以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病。,危害世界范圍流行,我國(guó)是高發(fā)區(qū),尤其甲肝和乙肝,表23-11992~1995年全國(guó)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查,引言,,據(jù)衛(wèi)生部2003~2005年全國(guó)法定報(bào)告?zhèn)魅静∫咔楦窝卓偘l(fā)病率和死亡率有不同程度發(fā)病率仍位于法定報(bào)告?zhèn)魅静〉牡谝?、二位,死亡率位于第三位,其中甲肝發(fā)病率乙肝發(fā)病率丙肝發(fā)病率戊肝發(fā)病率呈波動(dòng)狀態(tài)甲、乙肝疫苗接種面積防制力度,,,引言,,,,,,,,,病毒性肝炎的認(rèn)識(shí)和研究歷程,腸道外傳播的黃疸1885年提出甲型和乙型肝炎的存在1940年發(fā)現(xiàn)乙型肝炎表面抗原1965年發(fā)現(xiàn)乙型肝炎完整病毒1970年發(fā)現(xiàn)甲型肝炎病毒1973年發(fā)現(xiàn)丁型肝炎病毒1977年發(fā)現(xiàn)丙型和戊型肝炎病毒1989年,病原學(xué),甲型肝炎病毒HEPATITISAVIRUS乙型肝炎病毒HEPATITISBVIRUS丙型肝炎病毒HEPATITISCVIRUS丁型肝炎病毒HEPATITISDVIRUS戊型肝炎病毒HEPATITISEVIRUS,嗜肝RNA病毒。直徑27NM28NM,無(wú)包膜,球形。耐酸、耐堿、耐乙醚、耐熱。100℃5分鐘全部滅活。對(duì)紫外線敏感。肝細(xì)胞胞漿內(nèi)復(fù)制,通過(guò)膽汁從糞便中排出。,HAV的病原學(xué)MICROBIOLOGY,HEPATITISAVIRUS,圖23-1HAV電鏡圖,圖23-1HAV電鏡圖,HAV的病原學(xué)MICROBIOLOGY,1個(gè)血清型和1個(gè)抗原抗體系統(tǒng)抗-HAVIGM型抗體起病后存在36個(gè)月抗-HAVIGG型抗體可保存多年。,HAV流行病學(xué)EPIDEMIOLOGY,傳染源急性期患者和隱性感染者。傳播途徑糞口傳播。人群易感性未受感染者均易感潛伏期15~45天,平均30天傳染期潛伏末期至起病后3周。,HAV流行病學(xué)EPIDEMIOLOGY,流行特征主要流行于發(fā)展中國(guó)家;多秋冬春季;地理分布不明顯。,GEOGRAPHICDISTRIBUTIONOFHEPATITISAVIRUSINFECTION,,,HAV的預(yù)后PROGNOSIS,急性過(guò)程無(wú)慢性化基本終身免疫,HAV的預(yù)防PREVENTION,切斷傳染源切斷傳播途徑被動(dòng)免疫丙種球蛋白最遲不超過(guò)接觸后7~10天,保護(hù)效果36天。特異性免疫(主動(dòng)免疫)甲肝疫苗,病原學(xué)嗜肝DNA病毒丹氏顆粒,即HBV顆粒,直徑42NM。小圓形顆粒,直徑22NM。管狀顆粒,HBV病原學(xué)MICROBIOLOGY,較強(qiáng),對(duì)低溫、干燥、紫外線均有耐受性自然條件停留于物品表面1周保持感染性37℃下30D抗原性穩(wěn)定PH=2時(shí)6H、60℃時(shí)10H或100℃下10MIN感染性消失,但仍有抗原性70乙醇不能滅活煮沸30MIN/121℃高壓20MIN/160℃干熱2H等可滅活01KMNO4/2戊二醛/05過(guò)氧乙酸/5次氯酸鈉可消毒,抵抗力,第二節(jié)乙型肝炎,形態(tài)與基因結(jié)構(gòu),嗜肝DNA病毒科HEPADNAVIRIDAE正肝DNA病毒屬電鏡3種形態(tài),第二節(jié)乙型肝炎,圖23-2,圖23-3,第二節(jié)乙型肝炎,圖23-4,HBV基因組GENOME,環(huán)狀雙股DNA,長(zhǎng)鏈(L負(fù)鏈)、短鏈S正鏈)S區(qū)PRES1區(qū)、PRES2區(qū)、S區(qū)分別編碼PRES1、PRES2、S蛋白C區(qū)PREC區(qū)、C區(qū)P區(qū)編碼DNA聚合酶X區(qū)編碼X抗原,該抗原與HCC有關(guān)。,,HBV的基因結(jié)構(gòu)S區(qū)前S1區(qū)前S1蛋白調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答前S2區(qū)前S2蛋白PHSAR、入侵肝細(xì)胞橋梁S區(qū)HBSAG病毒復(fù)制指標(biāo)之一C區(qū)PREC區(qū)HBEAG復(fù)制活躍、傳染性強(qiáng)標(biāo)志C區(qū)HBCAG于受染肝細(xì)胞和DANE顆粒內(nèi)P區(qū)DNA聚合酶X區(qū)HBXAG激活病毒復(fù)制和癌基因表達(dá),表23-3HBV不同基因型和血清型的地區(qū)分布,HBV血清學(xué)分型,HBSAG抗原復(fù)雜抗原決定族“A”、“D/Y”、“W/R”分十個(gè)亞型,主要為ADW、ADY、AYR、AYW四型,我國(guó)長(zhǎng)江以北ADR為主,長(zhǎng)江以南ADR和ADW混存。血清學(xué)分型與基因分型不一致,ANTIGENSANDANTIBODIESOFHBV,表面抗原(HBSAG)表面抗體(抗HBS)核心抗原(HBCAG)核心抗體(抗HBC)E抗原(HBEAG)E抗體(抗HBE),,HBSAG最早出現(xiàn)的血清學(xué)標(biāo)志之一是HBV感染的基本標(biāo)志HBSAG陽(yáng)性見于乙肝的潛伏期、急性期慢性乙肝病毒攜帶與HBV感染有關(guān)的肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌注意HBSAG陰性并不能完全排除HBV感染,HBV抗原抗體系統(tǒng),第二節(jié)乙型肝炎,抗HBS特異性中和抗體、保護(hù)性抗體抗HBS陽(yáng)性可見于乙型肝炎恢復(fù)期,在HBSAG消失后間隔一定時(shí)間抗HBS出現(xiàn)隱性感染的健康人,自身產(chǎn)生了免疫力注射乙肝疫苗或乙肝高效價(jià)免疫球蛋白HBIG后,產(chǎn)生的主動(dòng)或被動(dòng)免疫,第二節(jié)乙型肝炎,HBCAG不能從血清中直接檢出DANE顆粒經(jīng)去垢劑處理HBCAG釋放檢測(cè)抗HBC非中和抗體、分IGM和IGG主要見于慢性感染和既往感染抗HBCIGM通常在出現(xiàn)癥狀時(shí)即可檢出,一般持續(xù)約6個(gè)月,提示HBV復(fù)制,是急性感染的重要指標(biāo),也是慢性活動(dòng)性肝炎的重要標(biāo)志抗HBCIGG在抗HBCIGM下降及消失后出現(xiàn),可伴隨感染者終生存在,第二節(jié)乙型肝炎,HBEAG與HBSAG平行出現(xiàn),較HBSAG消失早意義體內(nèi)HBV復(fù)制、傳染性強(qiáng)的標(biāo)志急性乙型肝炎的輔助診斷判斷預(yù)后的指標(biāo)HBEAG轉(zhuǎn)陰,表示HBV復(fù)制減少或終止,預(yù)后好;若HBEAG持續(xù)陽(yáng)性,則預(yù)后不良,易轉(zhuǎn)為慢性抗HBEHBEAG消失后出現(xiàn)無(wú)癥狀HBV攜帶者及非活動(dòng)期慢性肝炎患者表示HBV在體內(nèi)復(fù)制減少或終止,傳染性減弱或消失,第二節(jié)乙型肝炎,,HBSAG乙肝病毒現(xiàn)癥感染標(biāo)志;抗HBS乙肝痊愈,產(chǎn)生保護(hù)性抗體;HBEAG乙肝病毒復(fù)制指標(biāo);抗HBE乙肝病毒復(fù)制低下;HBCAG乙肝病毒復(fù)制指標(biāo);抗HBC乙肝病毒既往感染或現(xiàn)癥感染,表23-4HBV感染血清學(xué)常見模式,第二節(jié)乙型肝炎,典型的血清學(xué)變化,圖23-6急性乙型肝炎病毒感染并康復(fù),暴露后周數(shù),滴度,抗HBCIGM,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HBCAG總抗體,HBSAG,急性期6個(gè)月,HBEAG,慢性期年,抗HBE,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,年,暴露后周數(shù),滴度,典型的血清學(xué)變化,圖23-7發(fā)展為慢性乙肝病毒感染,,,,FATTOVICHGETALHEPATOLOGY1995LIAWYFETALLIVER1989IKEDAKETALJHEPATOL1998,肝硬化,失代償期肝硬化,肝細(xì)胞癌HCC,20–23,6–15,,,12–20,,,慢性乙型肝炎的自然史,,慢性乙肝,根據(jù)慢性乙肝的自然史,5年后病情的進(jìn)展,三、流行特征,,地區(qū)分布,第二節(jié)乙型肝炎,圖23-8,HBVDNA、DNAP,HBVDNA最直接、特異和靈敏的指標(biāo)。HBVDNA聚合酶HBVDNAP直接反映HBV復(fù)制能力的指標(biāo)。CCCDNACOVALENTLYCLOSEDCIRCULARDNA共價(jià)閉合環(huán)狀DNA,HBV的變異MUTATION,S區(qū)變異前C區(qū)變異,HBV的變異MUTATION,S區(qū)變異HBSAG與抗HBS共存乙肝疫苗免疫失敗乙肝免疫球蛋白預(yù)防無(wú)效HBSAG陰性的慢性乙型肝炎,HBV的變異MUTATION,前C區(qū)變異HBEAG陰性、抗HBE陽(yáng)性HBVDNA陽(yáng)性。,,,C區(qū),前C區(qū),,,,信號(hào)肽,HBEAG,,1896GA,形成終止密碼子,,,,,,HBCAG,,HBEAG不能產(chǎn)生,血清中出現(xiàn)抗HBE。HBCAG的產(chǎn)生不受影響,病毒繼續(xù)復(fù)制。,,,乙肝病毒前C區(qū)突變,HBV流行病學(xué)EPIDEMIOLOGY,傳染源患者及亞臨床感染者,慢性患者和病毒攜帶者是乙肝主要傳染源。潛伏期16個(gè)月,平均70天。傳染期急性乙肝傳染期從起病前數(shù)周開始,并持續(xù)整個(gè)急性期。,HBV流行病學(xué)EPIDEMIOLOGY,傳播途徑1醫(yī)源性傳播輸血及血制品、藥物注射和針刺等。2母嬰傳播經(jīng)胎盤、分娩、哺乳喂養(yǎng)等方式。3性傳播和密切接觸傳播。,HBV流行病學(xué)EPIDEMIOLOGY,易感性與免疫力新生兒不具有來(lái)自母體的先天性抗HBS,普遍易感。流行特征散發(fā),季節(jié)性不明顯,中國(guó)高度流行地區(qū)。,HBV的預(yù)后PROGNOSIS,成人90%痊愈,10%慢性化兒童新生兒90%慢性化兒童90%慢性化,HBV的預(yù)防PREVENTION,主動(dòng)免疫乙肝疫苗保護(hù)率77%~92%被動(dòng)免疫高效價(jià)免疫球蛋白HBIG,醫(yī)務(wù)人員意外感染的緊急預(yù)防及HBEAG母親所生的新生兒,HBIG為200IU/ML。預(yù)防醫(yī)源性傳播。,HCV病原學(xué)MICROBIOLOGY,CV屬黃病毒科為RNA病毒基因組為單股正鏈RNA94KB分類SIMMONDS基因分類法1、2、3、4、5、6,亞型以A、B標(biāo)示,我國(guó)以1B和2A多見基因同源性<80為不同型基因同源性<90%為不同亞型,HCV基因結(jié)構(gòu)圖,結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)非結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)5’NCCE1E2/NS1NS2NS3NS4NS53’NC309341NT2755NTORF,,,,,,,,,,,HCV,EM,丙型肝炎病毒HCV,HCV含9400個(gè)核苷酸的單鏈正股RNA病毒基因組HCV基因組5′NCRCE1E2/NS1NS2NS3NS4ANS4BNS5ANS5B3′NCRC區(qū)編碼核蛋白與核酸組成核衣殼E區(qū)編碼的包膜蛋白為病毒外殼主要成分,可能含有與肝細(xì)胞結(jié)合的表位,E2/NS1區(qū)有2個(gè)HVR,與病毒變異有關(guān)。NS5編碼非結(jié)構(gòu)蛋白,其中NS5A、NS5B表達(dá)依賴RNA的RNA聚合酶,參與病毒復(fù)制,HCV的變異與分型,根據(jù)核苷酸序列同源程度,可將HCV分為若干個(gè)基因型和亞型HCV分為1~6型1型1A、1B、1C2型2A、2B、2C3型3A、3B,HCV的特點(diǎn),HCV高度變異,易導(dǎo)致慢性化HCV血液濃度低,不能檢測(cè)HCVAG抗HCV無(wú)保護(hù)作用抗HCVIGM和IGG是存在HCV感染的標(biāo)志HCVIGG低滴度提示病毒處于靜止?fàn)顟B(tài),高滴度提示病毒復(fù)制活躍HCVRNA是病毒感染和復(fù)制的直接指標(biāo),可進(jìn)行定量檢查和基因分型黑猩猩對(duì)HCV易感,可成為丙肝模型。,HCV病毒的變異性,RNA病毒自我修正功能差,變異性大不同地區(qū)3050差別同一病人血中可有數(shù)種不同的毒株,即準(zhǔn)種QUASISPECIES為治療效果差,免疫逃逸的原因,HCV流行病學(xué)EPIDEMIOLOGY,傳染源患者及亞臨床感染者。急丙肝炎起病前12日即有傳染性。傳播途徑主要通過(guò)血液及血制品傳播,其次為注射毒品和不潔的注射。,HCV流行病學(xué)EPIDEMIOLOGY,易感性與免疫力均易感,抗HCV抗體非保護(hù)性抗體。流行特征呈世界分布,我國(guó)為131,屬高發(fā)區(qū)。潛伏期30~83天,平均52天。,三、流行特征,,地區(qū)分布世界性分布,但不均衡,,人群分布感染集中在15歲以上年齡段男性感染率女性主要集中在高危人群時(shí)間分布無(wú)明顯的季節(jié)性,以散發(fā)為主,,HCV的預(yù)后PROGNOSIS,急性肝炎80%慢性化慢性患者中60%及時(shí)治療可清除病毒得到恢復(fù)自然恢復(fù)率16%,HCV的預(yù)防PREVENTION,1、管理獻(xiàn)血員及血制品2、防止注射毒品3、阻斷醫(yī)源性傳播,HDV的病原學(xué)MICROBIOLOGY,HDV是一種缺陷RNA病毒,需HBV或其他嗜肝DNA病毒(如WHV)的輔助才能復(fù)制、表達(dá)抗原及引起肝損害。形態(tài)學(xué)球形,直徑35~37NM,HDV的病原學(xué)MICROBIOLOGY,血清型1個(gè),基因型3個(gè)PERUI型、JAPANI型、普通型,,,,,,,,,,,,HBS抗原,RNA,D抗原,,,圖23-11丁型肝炎病毒?,丁型肝炎病毒HDV,HDAG急性HDV感染標(biāo)志,早期即可檢出,一般持續(xù)3周,慢性感染中時(shí)多為陰性抗HD-IGM近期感染抗HD-IGG高滴度表示持續(xù)感染,低滴度提示感染靜止或終止抗HDIGG和IGM都不是保護(hù)性抗體HDVRNA是HDV感染的直接證據(jù),缺陷病毒復(fù)制需要HBV等嗜肝DNA病毒為其提供外殼,并協(xié)助其組裝、成熟分泌和釋放1個(gè)血清型抗HDVIGM用于早期診斷抗HDVIGG診斷慢性HDV感染的血清學(xué)標(biāo)志,第四節(jié)丁型肝炎,,,,,抗HBS,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,癥狀,ALT升高,HDV總抗體,抗HDVIGM,HDVRNA,HBS抗原,典型的血清學(xué)變化,圖23-12乙肝丁肝聯(lián)合感染,滴度,暴露后時(shí)間,HDV的流行病學(xué)EPIDEMIOLOGY,傳染源丁型肝炎發(fā)生在HBV感染基礎(chǔ)上,傳染源是慢性患者及病毒攜帶者。傳播途徑與HBV基本相同。,HDV的流行病學(xué)EPIDEMIOLOGY,易感性與免疫力抗HDV-IGG為非保護(hù)性抗體流行特征遍及全球潛伏期420周,,,,,,,HDV患病率,高,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,中等,低,極低,沒有數(shù)據(jù),臺(tái)灣,太平洋島國(guó),圖23-14丁肝感染的地理分布,HDV的預(yù)后及預(yù)防,同乙型肝炎,四、預(yù)防策略與措施,主要防制措施與乙肝相同接種乙肝疫苗加強(qiáng)獻(xiàn)血管理防止HBV攜帶者和HDV攜帶者密切接觸,第四節(jié)丁型肝炎,RNA病毒;球形,無(wú)包膜,直徑2738NM;兩個(gè)亞型緬甸株及墨西哥株;肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制;通過(guò)膽汁排出并持續(xù)存在至ALT恢復(fù)正常。,HEV的病原學(xué)MICROBIOLOGY,五戊型肝炎病毒(HEV),HEV呈球型,直徑27-38NMHEV為單股線狀正鏈RNA病毒,基因組全長(zhǎng)75KB含3個(gè)ORF至少有2個(gè)基因型,緬甸株和墨西哥株,我國(guó)的HEV與緬甸珠同源性較大HEV僅對(duì)人、猩猩、幾種猴類易感。抗HEV-IGM近期感染抗HEV-IGG遠(yuǎn)期感染,HEV流行病學(xué)EPIDEMIOLOGY,傳播途徑糞-口傳播。易感性與免疫力未感染者均易感。血中抗HEVIGG維持一年。傳染源患者及亞臨床感染者。,HEV的流行病學(xué)EPIDEMIOLOGY,1散發(fā)日常生活接觸傳播。2暴發(fā)水和食物傳播。3季節(jié)季節(jié)性明顯,多發(fā)生于雨季或洪水后。,,,,,,,,,GEOGRAPHICDISTRIBUTIONOFHEPATITISE,,HEV的預(yù)后PROGNOSIS,自限性疾病,預(yù)后良好;多數(shù)病人于發(fā)病后6周內(nèi)恢復(fù);孕婦感染后病情較重,尤其妊娠后期,易發(fā)展成暴發(fā)性肝炎,病死率10%以上。國(guó)外報(bào)道病死率1%~2%,我國(guó)1986~1988年新疆HEV病死率53%。,HEV的預(yù)防PREVENTION,目前無(wú)主動(dòng)和被動(dòng)免疫制劑。預(yù)防為主,保證水源,加強(qiáng)食品衛(wèi)生和個(gè)人衛(wèi)生,改善衛(wèi)生設(shè)施,提高環(huán)境衛(wèi)生水平。,我國(guó)病毒性肝炎主要流行病學(xué)特點(diǎn)的比較,第五節(jié)戊型肝炎,六庚型肝炎病毒(GBVC/HGV),GBVC/HGV屬黃病毒科,其基因組為單股線狀正鏈RNA,HGV含2900個(gè)AA,有多個(gè)高度保守基序一個(gè)螺旋酶基序,兩個(gè)蛋白酶基序和一個(gè)依賴RNA的RNA酶基序。與HCV同源性在氨基酸水平為26%GBVC/HGV有5個(gè)基因型,我國(guó)流行的主要是基因3型致病性弱。我國(guó)職業(yè)供血員中HGV陽(yáng)性率為156,七輸血傳播病毒(TTV),TTV及相關(guān)病毒包括SANBAN病毒、YONBAN病毒、TTV樣微小病毒、SEN病毒和PN病毒。均屬于環(huán)狀病毒科,無(wú)包膜。TTV基因組為單股環(huán)狀負(fù)鏈DNA,含兩個(gè)ORF,分別編碼770個(gè)和202個(gè)氨基酸。TTV基因高度異質(zhì)性。TTV致病性不同,主要集中于基因1型。TTV除嗜肝外,在骨髓、淋巴結(jié)、肺、腎等組織也可檢測(cè)到TTVDNA。,發(fā)病機(jī)制PATHOGENESIS,急性病毒性肝炎病毒對(duì)肝細(xì)胞的直接損傷特異性免疫引起的肝損傷細(xì)胞因子引起的非特異性肝損傷,發(fā)病機(jī)制PATHOGENESIS,慢性病毒性肝炎慢性化機(jī)制乙型病毒因素、機(jī)體因素、微循環(huán)障礙、自身免疫。丙型HCV變異較多、易誘生免疫耐受、泛嗜性、感染免疫細(xì)胞。丁型感染慢性乙型肝炎時(shí)才會(huì)慢性化。,發(fā)病機(jī)制PATHOGENESIS,急性重型肝炎原發(fā)性損傷繼發(fā)性損傷亞急性及慢性重型肝炎發(fā)病機(jī)理不明淤膽性病毒性肝炎膽汁的排泌障礙,HBV感染的免疫應(yīng)答,HBV,IL12,,活化DC,,,,,,,,,,,,,,TH1,DC,CTL,,,,,,,,,,,,,,CD4,,,CD4,IL12,NK/NKT,,HEPATOCYTE,,,,IFN,IL2IFN,,IL12,,,,HBV感染發(fā)病機(jī)理,病毒清除機(jī)制非細(xì)胞溶解效應(yīng)的抗病毒機(jī)制細(xì)胞溶解效應(yīng)的抗病毒機(jī)制致病機(jī)理病毒特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞因子慢性化機(jī)理免疫耐受遺傳因素感染時(shí)間,甲型肝炎,HAV口腸道血流病毒血癥肝臟一周后HAV肝內(nèi)復(fù)制低濃度病毒血癥膽汁腸道HAV通過(guò)免疫介導(dǎo)而不是直接引起肝細(xì)胞損傷第一周第三周病毒復(fù)制免疫應(yīng)答CD8陽(yáng)性細(xì)胞NK細(xì)胞損傷靶細(xì)胞被激活的T細(xì)胞分泌的Γ干擾素形成HAAG和抗–HAVIGM循環(huán)免疫復(fù)合物免疫復(fù)合物參與發(fā)病機(jī)制,,,,,,,,,,,代償期肝硬化5年病死率1420,,青少年和成人期510,2530嬰幼兒期,急性HBV感染,慢性乙肝,1225,5年,肝硬化,肝癌,615,5年,,,,失代償期肝硬化5年病死率7080,,,乙型肝炎自然史,,,,,,,,,HBEAG陽(yáng)性,HBEAG陰性,ALT,HBVDNA,,正常/輕度慢性乙肝,中/重度慢性乙肝,正常/輕度慢性乙肝,無(wú)活動(dòng)的攜帶者狀態(tài),HBEAG陰性的慢性乙肝,HBEAG陽(yáng)性的慢性乙肝,,,,免疫耐受階段,低病毒復(fù)制階段,再激活階段,,,,,肝硬化,,,無(wú)活動(dòng)的肝硬化,,,免疫清除階段,三、慢性乙肝自然史,,,,中/重度慢性乙肝,肝硬化,,,,,,,,乙型肝炎,HBV進(jìn)入人體后迅速由血流到達(dá)肝臟HBV可在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制,還可感染肝外組織HBV對(duì)肝細(xì)胞無(wú)直接損傷作用,肝細(xì)胞損傷是由于免疫病理?yè)p傷所致,程度與免疫應(yīng)答強(qiáng)度有關(guān),故乙肝的臨床表現(xiàn)多樣化,乙型肝炎,免疫狀態(tài)HBV攜帶者免疫耐受急乙肝機(jī)體免疫狀態(tài)正常慢乙肝免疫功能低下、不完全免疫耐受自身免疫、HBV基因突變免疫逃避重型乙肝免疫應(yīng)答過(guò)強(qiáng),丙型肝炎,免疫介導(dǎo)CD8細(xì)胞的雙識(shí)別(病毒靶抗原和感染細(xì)胞膜上的HLA)作用有關(guān)HCV對(duì)肝細(xì)胞有直接損傷,HCVRNA的水平和ALT的消長(zhǎng)呈平行關(guān)系自身免疫細(xì)胞凋亡HCV有大量FAS表達(dá),同時(shí)HCV可激活CTL表達(dá)FASL,HCV感染慢性化機(jī)制,HCV的高度變異性HCV對(duì)肝外細(xì)胞的泛嗜性(特別是PBMC)HCV在血中滴度低,免疫原性弱,機(jī)體對(duì)其免疫應(yīng)答水平低,甚至產(chǎn)生免疫耐受,HDV發(fā)病機(jī)制,HDV及其表達(dá)產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞的直接作用宿主免疫反應(yīng)HDV抗原性較強(qiáng),是CD8細(xì)胞攻擊的靶抗原協(xié)同感染多為急性,預(yù)后良好重疊感染病情較重,易向慢性化發(fā)展,部分可進(jìn)展為重型肝炎,重型肝炎發(fā)病機(jī)理,(一)原發(fā)性損傷(二)繼發(fā)性損傷,(一)原發(fā)性損傷,肝炎病毒超強(qiáng)免疫反應(yīng),超強(qiáng)免疫病理反應(yīng),產(chǎn)生大量的抗HBS,形成抗原抗體復(fù)合物,引起Ⅲ型超敏反應(yīng)。ARTHUS反應(yīng)激活補(bǔ)體ADCCLFA1ICAM1HBCAGHCVAGTCTCRCD8MHC1FASLFAS,,,,,,,(二)繼發(fā)性損傷,內(nèi)毒素細(xì)胞因子軸微循障礙,TNF(核心作用)IL1、6、8TXA2血栓素PAF內(nèi)白細(xì)胞三烯毒轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子Β素內(nèi)皮素超氧化物反應(yīng)氧中過(guò)氧化氫脂質(zhì)過(guò)氧化物間產(chǎn)物NOLPO羥基因,,,,2、肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶、溶酶體酶內(nèi)皮細(xì)胞損傷微血栓形成纖維蛋白沉積纖維蛋白粘連素微循環(huán)障礙肝細(xì)胞壞死,,,,,,3、病理?xiàng)l件下肝細(xì)胞凋亡,基因指導(dǎo)非溶酶體核酸內(nèi)切酶肝細(xì)胞雙鏈DNA寡聚核酸體片段肝細(xì)胞凋亡,,,,,微循環(huán)障礙,肝炎后肝硬化發(fā)病機(jī)制,星狀細(xì)胞PⅢ、Ⅲ、Ⅳ膠原HA肝纖維化層粘蛋白肝炎壞死肝再生假小葉形成肝硬化HBXAG原癌基因表達(dá)肝癌抑癌基因P53突變,,,,,,,,,,,病理PATHOLOGY,急性病毒性肝炎肝細(xì)胞水腫變性肝細(xì)胞嗜酸性變?cè)顮顗乃滥懰ㄐ纬?局灶性肝壞死,急性肝炎(ACUTEHEPATITIS,肝臟腫大肝細(xì)胞氣球樣變或嗜酸性變性肝細(xì)胞灶性壞死與再生匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤(rùn)肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞增生,A肝細(xì)胞嗜酸性變,BKUPFFER細(xì)胞,慢性肝炎病理診斷和臨床關(guān)系,輕度慢性肝炎;G12,S02中度慢性肝炎;G3,S13重度慢性肝炎;G4,S24,,輕度類似急性肝炎,但可有輕度纖維組織增生中度和重度以碎屑樣壞死或橋狀壞死為特點(diǎn),有明顯的纖維組織增生或間隔形成,A門管區(qū)B肝小葉,重型肝炎,急性重型肝炎一次性壞死,或亞大塊性壞死,或橋接壞死存活肝細(xì)胞的重度變性亞急性重型肝炎新、舊不一的亞大塊壞死陳舊壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷,膠原纖維沉積,殘留肝細(xì)胞增生成團(tuán)小膽管增生和淤膽慢性重型肝炎在慢性肝病的病變背景上,出現(xiàn)大塊性或亞大塊性新鮮的肝實(shí)質(zhì)壞死,亞急性肝壞死,肝硬化,活動(dòng)性肝硬化肝硬化伴明顯炎癥,包括小葉間隔內(nèi)炎癥,假小葉周圍隨屑?jí)乃兰霸偕Y(jié)節(jié)內(nèi)炎癥病變靜止性肝硬化小葉間隔內(nèi)炎癥細(xì)胞少,假小葉周圍邊界清楚,再生結(jié)節(jié)內(nèi)炎癥輕,,,肝硬化、壞死,病理生理,PATHOPHYSIOLOGY,黃疸,肝細(xì)胞性黃疸肝細(xì)胞腫脹,匯管區(qū)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和水腫致膽汁排出受阻,肝性腦病HEPATICENCEPHALOPATHY,①腦水腫②氨中毒學(xué)說(shuō)③Γ氨基丁酸(GABA)假說(shuō)④假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)⑤氨基酸代謝失衡學(xué)說(shuō),出血,肝合成的凝血因子缺乏肝炎后肝硬化患者脾功能亢進(jìn)致血小板減少重型肝炎及肝硬化可合并門脈高壓性胃病肝炎合并再障重肝發(fā)生DIC致凝血因子和血小板缺乏等,腹水,早期腹水成因腎素醛固酮水鈉潴留利鈉激素后期腹水成因門脈高壓,低蛋白血癥,淋巴液生成增多,,,,肝腎綜合癥,定義嚴(yán)重肝病或肝硬化時(shí)出現(xiàn)的功能性腎衰竭,如持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)可為器質(zhì)性病變機(jī)理內(nèi)毒
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上傳時(shí)間:2024-01-06
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